中国基因网

中国基因网您的位置：首页 >行业资讯 >

中子描绘原型细胞信号酶的原子肖像

2019-07-23 16:05:37 • 来源：

直接观察原型激酶 - 蛋白激酶A或PKA的结构和催化机制将为研究人员和药物开发人员提供显着增强的理解和治疗致命疾病和神经系统疾病(如癌症，糖尿病和囊性纤维化)的能力。

中子描绘原型细胞信号酶的原子肖像

这一发现是由一个国际研究团队在能源部的橡树岭国家实验室和法国格勒诺布尔的Laue-Langevin研究所使用大分子中子晶体学进行的。在长达十年的调查基础上，联合努力揭示了原型蛋白激酶的先前未知特征，包括原子结构的完整图谱和细胞信号传导中酶的化学基础。详情发表在Science Advances杂志上。

激酶是由数百种酶组成的大群，负责启动和调节无数细胞过程。激酶通过磷酸化将信号发送到蛋白质 - 将由磷和氧组成的反应性化学基团添加到底物蛋白上的特定位置以激活其特定的生物学功能。

当基因突变导致激酶不正常地工作时会出现问题，这反过来又会导致疾病。功能失常的激酶或不能失活的激酶可能导致蛋白质的过度表达，导致癌细胞无法控制的繁殖。在神经系统疾病中也是如此，其中功能失常的激酶只会导致细胞死亡。

“制造针对特定激酶的药物非常重要，”共同作者Andrey Kovalevsky说。“对PKA结构及其动力学的详细了解将告诉我们更多关于其他类型的激酶的信息，并应该帮助药物开发者设计具有更好特异性的新药物，这最终将转化为更精确的治疗方法，副作用更少。”

即使突变对蛋白质动力学行为的影响可能非常严重，但由于突变导致的蛋白质结构的变化可能难以检测。然而，通过检查整个蛋白质中的整体氢键网络，这些动态行为变得更加明显。

中子对氢等轻元素特别敏感。因为蛋白质中大约50%的原子是氢，并且酶催化的大多数化学反应都涉及氢，所以中子是检测蛋白质结构中氢原子位置并跟踪其在催化过程中的运动的理想且无与伦比的探针。

在ORNL的高通量同位素反应器，DOE科学用户设施办公室和ILL的LADI-III衍射仪上使用IMAGINE衍射仪进行中子衍射，使研究人员能够看到氢原子的确切位置，以揭示完整的激酶结构以及质子化PKA中所有氨基酸的状态和与其活性位点结合的配体，其中许多以前是未知的。

“中子使我们能够验证氢原子位置的X射线预测，以及确定未知的化学基团的质子化状态，或者在我们不期望找到它们的地方。这一重大的化学进展铺平了道路对于更复杂的蛋白激酶结构和功能的分子建模和模拟研究，“相应的作者苏珊泰勒说。

“中子提供了前所未有的视图氢的内周边键网络和活性位点 PKA的，并给通过所述的信息传输变构如何关键见解蛋白结构发生时，”添加合着者吉安路易吉Veglia。“将中子晶体学与核磁共振光谱学相结合，将全面了解酶的工作原理。”

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。

推荐内容