确定了人类神经疾病的新治疗目标
坦普尔大学刘易斯·卡兹医学院的科学家说，他们首次证明了一种称为VPS35的分子清除了大脑中潜在有害的tau蛋白，否则该tau蛋白会积累并导致神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏病。该小组的研究(“ VPS35调节tau病中的tau磷酸化和神经病理学 ”)出现在分子精神病学中。
“ VPS35的主要功能是将功能异常的蛋白质分类并将其转运至降解位点，”高级研究员DomenicoPraticò博士，斯科特·理查兹北星基金会阿尔茨海默氏病研究主席，药理学和微生物学教授以及所长刘易斯·卡兹医学院(LKSOM)的圣殿阿尔茨海默氏症中心的位置。
神经元中缺陷蛋白的积累是阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和其他几种神经退行性疾病的共同特征。牛磺酸是大脑中积聚的主要蛋白质之一，可导致这些疾病的损害，从而造成一种称为牛磺酸病的疾病。
其他研究人员先前的研究表明，VPS35的功能在阿尔茨海默氏病中发生了改变，而VPS35的活性在阿尔茨海默氏病患者的大脑中降低了。VPS35活性和tau积累之间的关系很大程度上尚未探索。
“我们特别询问了VPS35系统对于清除有缺陷的tau蛋白是否重要，”Praticò说。为了回答这个问题，他的研究人员检查了进行性超核性麻痹(PSP)或Picks病患者的脑组织。与Pz和Picks病中tau的积累仅次于β-淀粉样蛋白的阿尔茨海默氏病不同，tau是唯一在大脑中形成沉淀的蛋白质。
分析显示，PSP和匹克氏病患者的大脑中VPS35的水平比对照组的低50%。当研究人员在体外故意改变单个受tauopathy影响的神经元中VPS35的水平时，他们发现它们可以直接控制tau的积累，这是VPS35首次涉及tauopathy。组织蛋白酶D(一种专门从事蛋白质降解的酶)的活性介导了对tau的VPS35依赖性作用。
液泡蛋白分选35(VPS35)是逆转录酶识别核心复合物的主要成分，它调控细胞内蛋白的分选和运输。通过改变APP /Aβ代谢而导致VPS35缺乏与晚期阿尔茨海默氏病有关。在这里，我们报道VPS35在PSP和Picks病这两种截然不同的原发性疾病中显着降低。体外研究表明，VPS35的过表达导致神经元细胞中病理性tau的减少，而VPS35的基因沉默导致其积累，”研究人员写道。
从机制上讲，活性组织蛋白酶D的可用性介导了VPS35对病理性tau积累的影响。此外，在有关tauopathy的相关转基因小鼠模型中，VPS35的下调会导致运动和学习障碍的加剧，病理性tau的积累和突触完整性的丧失。两者合计，我们的数据表明VPS35是tau代谢和神经病理学的新关键参与者，也是人类Tauopathies的新治疗靶标。”
“当tau停留在细胞中时，对于突触来说非常糟糕，突触是神经元相遇并交换信号的地方，”Praticò解释说。“在我们研究的动物中，当VPS35活性降低时，突触连接性降低40–50%，这会导致认知和运动能力下降，包括在人类tauopathy患者中出现的记忆力和学习能力下降。”
组织蛋白酶D参与的发现进一步阐明了VPS35与tau之间的关系。Praticò说：“没有VPS35，组织蛋白酶D不会降解tau，而使tau积聚在大脑中。”
Praticò的小组下一步计划研究在神经退行性疾病情况下使用药物使VPS35恢复正常工作的可能性。“这种方法将是独特的。而不是像其他小分子已经开发的那样针对酶，我们将针对一种实际的机制，这应该更可行。”他说。
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