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研究人员研究抗生素副反应的病理生物学

2019-05-20 10:09:21 • 来源：

你得了感染，给你青霉素 - 然后你就会出现出血性腹泻。这种罕见但非常令人不快的副反应可能与常规肠道细菌产生的肠毒素趋化因子有关。奥地利科学家现在已经仔细检查了毒素的生物合成途径，并在Angewandte Chemie期刊上发表了研究结果。他们的研究结果为抗生素副反应的病理生物学提供了重要的见解，并揭示了细菌毒素的多功能性。

研究人员研究抗生素副反应的病理生物学

有些细菌对青霉素敏感，有些则不敏感。当患者服用抗生素来摧毁有害微生物时，他们自己的肠道微生物群会受到损害。如果引入的不平衡导致细菌过度生长产生毒素本身，那么肠道和代谢紊乱就会随之而来。在一项跨学科合作中，奥地利格拉茨大学的Ellen Zechner及其同事研究了青霉素抗性克雷伯氏杆菌肠杆菌在抗生素相关性出血性结肠炎(AAHC)中的作用。

他们首先将代谢物tilivalline鉴定为一种关键的肠毒素，其在较高剂量下会破坏肠上皮细胞并诱发结肠炎。令人惊讶的是，tilivalline与一类称为吡咯并苯并二氮杂卓的土壤细菌代谢物共享其化学结构，这些代谢物因其抗肿瘤特性而处于临床试验阶段。在确定了用于合成的基因簇后，科学家们进行了全面的生物分子和分子遗传实验，以追踪替代疗法的完整生物合成途径。

Tilivalline本身缺乏其抗肿瘤抗生素亲属的DNA损伤活性，因为对DNA干扰至关重要的化学位点被阻断。然而，Zechner及其同事发现，阻断源吲哚只在其末端进入生物合成途径。没有吲哚的tilivalline前体，后来被称为tilimycin，被证明是比tilivalline更有效的细胞毒素。令人惊讶的是，最终将吲哚加入到tilimycin中是在没有任何酶的帮助下自发发生的。科学家们说：“根据吲哚的可用性，催产克雷伯氏菌可以产生两种具有不同功能的吡咯并苯并二氮杂卓。”吲哚天然存在于人体肠道中。

这两种结果，生物合成途径的阐明以及作为对人体细胞甚至更具毒性的稳定中间代谢物的替米霉素的发现具有重要的生理学和药理学意义。首先，更好地了解AAHC发病机制可能会导致新的治疗方案和策略，以避免或减轻抗生素副反应。第二，通向抗癌结构的不寻常的克雷伯氏菌途径可以激发科学家开发生产抗癌药物的新方法。

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