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突变体减毒埃博拉病毒免疫非人灵长类动物

2019-09-19 10:04:55 • 来源：

研究人员9月17日在“ 细胞报道 ”杂志上表示，接种一种埃博拉病毒，该病毒在一种名为VP35的蛋白质​​中具有突变，不会引起疾病并引发猴子的保护。研究结果表明，VP35的免疫逃避功能是一种潜在的药物靶点，如果采取预防措施以防止逆转为毒力，将来有可能开发减毒埃博拉病毒疫苗。

突变体减毒埃博拉病毒免疫非人灵长类动物

“这不是下一个埃博拉病毒疫苗，但该研究确实表明，有可能产生埃博拉病毒，这些病毒可以在细胞培养中生长并诱导强烈的免疫反应，但会降低科学家的风险，”共同高级研究作者克里斯托弗说。佐治亚州立大学的巴斯勒。“这种突变病毒可能有助于安全地研究许多埃博拉病毒的功能。”

埃博拉病毒病是人类罕见但严重的致命疾病。直到2013年底，埃博拉病毒主要在中非造成零星和孤立的爆发。但是，影响超过28,000人的2013-2016流行病导致11,000多人死亡，并且病例从西非传播到欧洲和美国。随后在刚果民主共和国爆发的疫情进一步突出了解导致埃博拉病毒毒力的因素的重要性。

目前，尚未证实可以中和病毒的许可治疗，但正在开发一系列治疗方法。用于预防埃博拉病毒的疫苗也正在开发中，并已用于帮助控制几内亚和刚果民主共和国爆发的疫情。“目前大多数埃博拉候选疫苗仅表达一种病毒蛋白，即糖蛋白，但感染后存活的患者会对其他病毒蛋白产生强大的T细胞反应，”Basler说。“这表明表达所有病毒蛋白的候选疫苗可能会引发更广泛的，可能更有效的免疫反应。”

在这项新研究中，Basler与德克萨斯大学医学分院的Thomas Geisbert，加州大学欧文分校的Ilhem Messaoudi和明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的Hideki Ebihara合作开发了一种表达全部的突变病毒。埃博拉病毒基因并具有实际埃博拉病毒颗粒的结构。他们在VP35蛋白中产生了具有三个突变的病毒，其在逃避宿主免疫应答中起重要作用。

具体而言，已知VP35抑制称为I型干扰素的免疫系统蛋白的产生并抑制树突细胞的成熟，所述树突细胞将抗原呈递给T细胞并充当先天免疫系统和适应性免疫系统之间的信使。“我们想确定VP35的这些功能如何影响埃博拉病毒病并在最能反映人类疾病的动物模型中寄主免疫反应，”巴斯勒说。

先前的一项研究表明，用VP35-突变体埃博拉病毒感染可以保护豚鼠免受随后用豚鼠适应的埃博拉病毒的攻击。但一般而言，与非人类灵长类动物模型相比，啮齿类动物模型更容易受到抗病毒或疫苗方法的挑战，后者易受引起人类疾病的相同埃博拉病毒株的影响。“我们之前的研究也没有仔细评估对VP35-突变埃博拉病毒的免疫反应，正如我们在研究中所做的那样，”巴斯勒说。

为了测试他们的突变病毒是否会保护非人灵长类动物免受埃博拉感染，研究人员用它来接种三只食蟹猴 - 动物模型，作为评估埃博拉病毒毒力的金标准。用突变病毒感染激活抗原呈递和先天免疫途径，并引起增殖记忆T细胞和B细胞的频率增加和抗体的产生。

28天后，研究人员用致死剂量的未经修饰的埃博拉病毒攻击了猴子。两只猴子活了下来，没有任何疾病迹象，但有一只猴子在九天后死亡。为了诱导更具保护性的反应，研究人员用更高剂量的突变病毒接种了五只猕猴。疫苗接种导致三只猴子患上轻度疾病。这次，所有动物在以比未修饰的埃博拉病毒的标准100%致死攻击剂量高300倍的剂量进行攻击后存活，没有可检测的临床体征。但大多数猴子表现出暂时的血液学变化，如血小板计数低或白细胞数量低。

“这些数据表明，VP35是一种关键的埃博拉病毒免疫逃逸因子，可以提供对埃博拉病毒控制免疫机制的见解，”巴斯勒说。“我们证明VP35抑制干扰素反应是埃博拉病毒引起疾病的关键要求，VP35功能不仅影响先天的抗病毒防御，还影响适应性免疫反应。因为它对毒力至关重要，VP35的干扰素抑制功能是潜在的药物目标。“

即使突变的埃博拉病毒高度减毒并且可以免疫非人灵长类动物，它在细胞培养物中表现出令人惊讶的强大复制。“这种特征组合使得突变埃博拉病毒可能适用于研究，而不会受到生物安全4级遏制所带来的挑战性限制，这种遏制用于最危险的微生物，”Basler说。

作者说，突变病毒还不适合作为疫苗，因为它首先必须克服监管障碍，并确保多种不同的减毒突变可以防止病毒恢复并变得毒性。在未来的研究中，研究人员计划研究是否可以使用类似的方法来减弱相关病毒。他们还有兴趣发现其他突变，这些突变仍然允许病毒复制，同时防止病毒引起疾病。

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