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慢性疼痛的新目标神经细胞用于感知寒冷的结构形状

人们非常擅长检测低温以及由薄荷醇等天然物质引起的凉爽感觉,这种感觉常常用于缓解疼痛的肌肉。但我们如何做到这一点并不完全清楚。

慢性疼痛的新目标神经细胞用于感知寒冷的结构形状

大约一年前,由杜克大学医学院生物化学副教授Seok-Yong Lee领导的一组研究人员发现了人类和动物冷敏感蛋白的结构,这是一种名为TRPM8的离子通道。他们对其功能有所了解,但也提出了更多问题。

现在,Lee的团队确定了TRPM8在与薄荷醇和另一种名为icilin的合成冷却剂结合时所采用的结构。该研究结果将于2月8日刊登在“ 科学”杂志上,可为慢性疼痛和偏头痛的新疗法铺平道路,并帮助患有极度寒冷敏感性的患者。

为了更好地理解TRPM8,Lee及其同事使用了一种名为低温电子显微镜(cryo_EM)的技术,这是Duke的新手。

该策略包括从细胞中纯化蛋白质,将其快速冷冻,然后在称为Titan Krios的巨型机器中将电子从嵌入冰中的样品中弹出。低温EM制作了一系列超过一百万种不同方向蛋白质颗粒的图像,然后计算出TRPM8的高分辨率三维结构。

根据Lee的说法,最棘手的部分是找到一种足够稳定的蛋白质来显示其结构。他们最成功的是TRPM8通道来自一只叫做带领捕蝇器的小型黑白鸟,它有类似人TRPM8的通道。他们在实验室中产生并分离了蛋白质,然后将其与薄荷醇或icilin和PIP2(磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯)混合,PIP2是一种在细胞内发送信号的脂质分子,之前已被证明是TRPM8正确感知所必需的薄荷醇和icilin。

研究小组发现TRPM8中薄荷醇和icilin结合的斑点与PIP2的结合位点相邻。这些结合位置的紧密接近表明PIP2和冷却剂可能合作控制TRPM8中的结构变化,使其能够通过向大脑发送电信号来发出冷感应信号,但这仍然是一个悬而未决的问题。

“我们发现了薄荷醇与TRPM8的结合,我们对这个渠道如何开放有一些线索,但我们仍然不完全理解这种薄荷醇结合如何与渠道开放相结合,”李说,并补充说他的团队计划关注关于渠道未来如何开放。

然而,他说,这个和未来的步骤是为了更好地理解TRPM8的工作方式,这很重要,因为蛋白质也是止痛药的目标,包括含有薄荷醇的局部药物。虽然激活它通常会导致疼痛缓解,在某些情况下像冷异常性疼痛,其中轻微的感觉,如皮肤上的几滴冷水可能会导致疼痛,关闭通道可能有好处。

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