F或10年后，Karina Yaniv一直致力于发现斑马鱼与老鼠的共同之处 - 至少在它们的淋巴系统方面，开放式血管网络最为人所知的是从组织排出液体并提供通道。全身免疫细胞。然而，在这样做的过程中，她最终发现了一些与其他动物淋巴系统的早期研究结果几乎没有共同点的东西。她发现，与发育生物学中广泛持有的观点相反，淋巴管并不总是来自静脉。

“这很可怕 - 我是一个年轻的PI，所以站起来反对这一点并不容易，”在以色列雷霍沃特的Weizmann科学研究所研究发育生物学的Yaniv说。但事实证明，她不是唯一的一个。在另外三个月内，另外两个独立小组发表了他们的意外发现，支持非静脉祖细胞在淋巴发育中的新角色。

“我认为它开辟了一个完整的[研究]领域，”牛津大学的心血管研究员保罗莱利说，他领导的一个研究小组发现了在发育小鼠心脏时淋巴系统的非静脉细胞来源。

Yaniv和其他人的工作为淋巴发育的故事增添了新的篇章，从古希腊人开始。

有点历史

淋巴管首先由古希腊医生希波克拉底描述，自17世纪以来一直在认真研究。尽管它们历史悠久，但淋巴管的新功能和位置仍在被确定，研究人员现在知道它们不仅仅是排出组织液：淋巴管转运免疫细胞，脂肪和脂质; 调节脂肪细胞的产生; 促进转移; 并保持眼睛健康。就在几个月前，研究人员首次发现了小鼠大脑中的淋巴管 - 粉碎了人们长期以来认为大脑缺乏这种结构的假设。1

科学家们首先开始揭示20世纪初淋巴管是如何形成的。1902年，解剖学家佛罗伦萨萨宾进行了实验，将墨水注入胚胎猪的静脉。她的观察使她提出，在发育过程中，淋巴管仅从现有的静脉中萌发。2她的模型直到100年后才得到确认，这在很大程度上要归功于一种称为谱系追踪的方法，该方法在某些发育基因表达时永久性地标记细胞，使研究人员能够检测基因在转化后何时何地活跃。关闭。

与此同时，大多数解剖学家都接受了萨宾的静脉起源理论，尽管多年来一些论文都暗示了这一点。生物学家George Huntington和Charles McClure在1910年提出了另一种非静脉的淋巴管来源，当时他们在猫胚胎中发现了来自静脉外的细胞产生后来与静脉相连的淋巴囊的证据。3 “如果我们看所有的出版物从上个世纪初，有线索表明存在一个混合来源”的Yaniv说。

后来，来自鸟类和青蛙胚胎的证据表明淋巴管可能来自称为淋巴母细胞和静脉的祖细胞，并且有关小鼠中替代性淋巴细胞来源的报道，例如血细胞祖细胞，出现在文献中，因为标记物可用来区分不同的内皮细胞的类型，淋巴和血管的构建块。4-7

然而，如果没有谱系追踪等技术，研究人员无法明确验证淋巴管内皮细胞(LECs)的来源。然后，在2007年，田纳西州孟菲斯市圣犹达儿童研究医院的发育遗传学家吉列尔莫·奥利弗及其同事使用血统追踪证实，总的来说，萨宾是对的。在开发小鼠胚胎时，静脉内皮细胞产生称为原发淋巴囊的结构，其反过来发芽并扩散构成淋巴管的细胞。8，其中淋巴管出身的问题主要是解决与有关血管细胞如何分化成淋巴细胞的问题所取代。

起源故事

为了探索斑马鱼的淋巴细胞分化，Yaniv设计并获得了新的转基因品系，在不同类型的内皮细胞中产生独特的荧光蛋白。然后，她的团队开始实时成像其脊椎动物发育的透视模型，以找出哪些分子信号触发静脉内皮细胞成为LECs。但研究人员很快意识到斑马鱼的淋巴发育并不完全遵循萨宾的模型。“结合这些线条，我们得出了这个惊人的发现，并非所有的淋巴管内皮细胞来自同一个地方，”Yaniv说。

虽然她确实看到LEC正在从静脉中萌发，但引导发芽的细胞，称为LEC祖细胞，并不是你的磨损静脉内皮细胞。它们位于称为后主静脉的大血管的一侧，它们似乎能够发育成淋巴管，动脉和静脉，使它们成为不同类型的多能祖细胞。Yaniv的数据表明，这些所谓的成血管细胞在发芽进入淋巴细胞之前从其他地方迁移到静脉中，这意味着静脉内皮细胞不是LEC的唯一来源(Nature，522：56-61,2015)。

起初，Yaniv和她的学生们怀疑这​​些细胞是LEC的新来源。但是Yaniv很快就知道Riley收集的数据证明了非小细胞对胚胎小鼠心脏中形成的淋巴管有贡献(Nature，522：62-67,2015)。“我们非常高兴地发现我们基本上看到了同样的事情，”Yaniv说。

和Yaniv一样，Riley还没有着手挑战现有的理解，即所有LEC都是从静脉中萌芽出来的。他只是想描述哺乳动物心脏的淋巴发育特征。他的团队使用谱系示踪来标记表达在血管内皮细胞中转录的基因的细胞，称为Tie2和LEC特异性基因，期望标记重叠。但是，他说，“当我们看到Tie2标记时，我们没有看到整个淋巴床都亮起来。”他们分析的大约20%的心脏LEC没有表达Tie2或其他血液内皮细胞基因，这意味着这些细胞来自其他地方。