单细胞水平的差异可以预测对BRAF抑制剂治疗的反应

晚期黑色素瘤患者已经能够活得更长，因为几种新批准的靶向治疗方案，包括BRAF和MEK抑制剂。然而，由于遗传变异性，患者往往会对相同的治疗有不同的反应。黑色素瘤因病人而异，但遗传变异也普遍存在于单个肿瘤的不同细胞中。在EBioMedicine发表的一项新研究中，Moffitt癌症中心的Donald A.Adam Melanoma和皮肤癌卓越中心的研究人员发现，单细胞水平的差异可以预测对初始BRA F抑制剂治疗的反应，利用这些差异可能会改善患者的预后。

大约一半的黑色素瘤患者有促进癌症生长的BRAF基因突变。靶向BRAF和下游信号蛋白MEK的药物显著改善了患者的预后，但晚期黑色素瘤患者很少用这些药物治愈，大多数最终会产生耐药性和复发。然而，一些BRAF突变的黑色素瘤患者可以用BRAF或MEK抑制剂成功地消退..莫菲特的研究人员希望确定单个肿瘤细胞之间的差异如何在某些患者中对BRAF/ME K抑制剂产生更好的反应。

研究小组通过分析黑色素瘤细胞株和病人样本中单个细胞的RNA表达模式，评估黑色素瘤细胞的变异性及其对BRA F抑制剂治疗的反应。他们发现黑色素瘤细胞可以居住在四种不同的状态下，具有不同的基因表达模式。他们的分析预测如下：

研究人员发现，在药物敏感状态1内维持一群细胞对于维持药物敏感性至关重要。在状态1中缺乏细胞群体的细胞系对BRA F抑制剂的治疗更有抵抗力，并且不能成功地被BRA F抑制剂重新激活。

这些观察，连同进化原理，被用来建立一个数学模型，以表明有可能通过使用适应性剂量时间表来保持药物敏感的细胞群体在状态1。正常情况下，黑色素瘤患者接受持续的药物治疗，目的是尽快杀死许多癌细胞。这种持续的给药方法往往导致耐药肿瘤细胞群体的发展。在适应性给药时间表中，保持或启动药物治疗的决定是基于预测的肿瘤生长和个别因素。

我们的目标是实现最初的肿瘤收缩，然后保持肿瘤内的敏感细胞，防止更耐药的细胞状态的不受控制的扩张。

Inna Smalley，博士D.，Moffitt的肿瘤生物学系成员

研究人员在小鼠实验中验证了他们的数学模型，表明自适应给药时间表与标准的连续给药时间表相比，产生了更强的抗肿瘤反应。他们希望他们在细胞系和小鼠模型中的研究将导致改善患者的治疗方法。

斯莫尔说：“我们的发现进一步提供了一个概念的证明，即通过对现有FDA批准的药物进行适应性调度，耐药性可以被推迟，其优点是减少了药物暴露和对患者的毒性。”

研究团队将评估这种适应性治疗方法在Moffitt晚期黑色素瘤患者BRAF-ME K抑制剂1期临床试验中的可行性..

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