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蛋白质结构为广谱抗真菌药物铺平了道路

2019-01-19 11:41:07 • 来源：

真菌感染对人类健康具有破坏性，每小时造成约150人死亡，每年导致100多万人死亡，超过疟疾和肺结核的总和。不幸的是，抗真菌药物库有限，许多最好的药物已有50多年的历史。寻找新的抗真菌药物最近已经开始采用一种简单的生物途径，即海藻糖的产生，海藻糖是一种表糖的化学表，病原真菌需要在人体宿主中存活。杜克大学的一个研究小组已经解决了合成这种真菌因子所需的酶的结构。

蛋白质结构为广谱抗真菌药物铺平了道路

当酶被阻断时，病原真菌不能忍受从外界到人体的紧张跳跃。

这项研究于本周出现在“ 美国国家科学院院刊”上，为设计新的抗真菌药物铺平了道路，这种药物对三种最致命的真菌至关重要：Cryptococcus，Candida和Aspergillus。“我们发现这种酶的活性位点在每种致病真菌中是相同的，因此它们都使用相同的机制并具有生产海藻糖所必需的相同残留物，”资深研究作者Richard G. Brennan说，杜克大学医学院博士，生物化学教授。

“通过瞄准那些活跃的网站，我们希望创造一种具有广谱效应的药物，”Brennan说。“如果你能杀死一种真菌，那么你将会杀死所有真菌;至少如果你能将药物吸收进去的话。”

抗真菌药物的开发远远落后于其他抗菌药物。因为真菌是像人类一样的真核多细胞生物，它们共享许多相同的基因，蛋白质和途径。因此，追踪真菌蛋白质的药物也会对人体造成伤害，从而引发毁灭性的副作用。这些药物毒性是抗真菌治疗最终失败的主要原因之一，无论是在临床上还是在发育早期。幸运的是，用于合成海藻糖的酶并不存在于人体中，因此科学家们可以针对附带损伤较少关注它们。

病原真菌使用海藻糖作为一种分子热屏蔽。像Cryptococcus，Candida和Aspergillus这样的生物大部分时间都在泥土中或在实验室工作台上度过，那里的温度是30摄氏度。但当他们搬进一个不幸的主人时，他们突然暴露在37度的潮湿环境中。海藻糖保护真菌的脆弱蛋白质和膜在所有热量中不会分崩离析。

Brennan和他的同事，包括杜克大学医学中心传染病科主任John R. Perfect博士认为，如果他们能够阻止海藻糖的制造，他们可以消除病原体的保护，这样每次真菌跳进他们发送给火热的死亡的主人。

海藻糖是一种二糖或双糖，两种糖分子由两种叫做Tps1和Tps2的酶制成并连接在一起，这两种酶一个接一个地完成它们的工作。在科学家们能够靶向任何一种生物合成酶之前，他们需要知道它的结构。

Brennan实验室的研究生Yi Miao博士按照Cryptococcus，Candida和Aspergillus基因序列中的说明从头开始构建Tps2(两种生物合成酶的后者)。然后他使用一种称为X射线晶体学的技术来产生必需分子的原子级三维结构。

毛泽东拍了好几张Tps2的照片，制作了一种分子在行动中的延时视频：首先，它是闲置的; 接下来，当它结合一种称为海藻糖-6-磷酸的前体分子时，脱掉其磷酸基团产生海藻糖; 最后，它完成了工作，因为它释放了海藻糖并再次独自一人。

之后，研究人员在Tps2中产生了一系列突变，看它们是否会削弱其产生海藻糖的能力，从而使病原真菌易受热休克的影响。他们发现，各种各样的突变可以使酶失活，并使真菌无法在30至37度的跳跃中存活。

“看来这种酶已经变得非常特殊，以至于它已经基本上演变成一个角落。” 布伦南说。“这对我们有好处，因为如果它试图对抗真菌药物产生抗药性，它可能会在这个过程中失去活性，所以药物可能无法破坏它，但它会是一种糟糕的酶，病原体会无论如何都会死。“

布伦南说，他和他的同事现在正在利用他们的Tps2结构进行“合理的”药物设计，以创造新的抗真菌药物，可以杀死广谱的致病真菌。他们还对可以产生相同效果的小分子或其他药物进行高通量筛选。

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