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超分辨率显微镜照亮了染色体之间的关联

密苏里州堪萨斯城 - 由于采用超分辨率显微镜,科学家们现在已经能够明确地识别人类染色体之间的物理关联。这些发现揭示了对50多年前首次发现的好奇观察的新认识。

Stowers医学研究所的科学家在最近在线发表于“细胞生物学杂志”的一份报告中探讨了人类核型中五条染色体之间的这些物理联系 。

超分辨率显微镜照亮了染色体之间的关联

“在许多类型的人类细胞中,染色体间连接可能被证明是染色体组织的一个不可或缺的主要特征,”Stowers研究员Jennifer Gerton博士说,他领导的研究小组调查了这些细胞的基础和功能。联系。

在人类基因组组织研究过程中发现了这种联系。Gerton实验室的研究专家Tamara Potapova博士与Stowers Microscopy和Computational Biology团队合作,使用结构图像超分辨率显微镜(SIM)技术,以纳米级分辨率显示生物样品,并在这些研究。

该报的第一作者Potapova解释说,当SIM图像始终显示二十三个人类染色体中的五个之间存在联系时,她和她的同事们感到惊讶。“我们知道染色体的重复姐妹拷贝之间有接触点,但异源染色体之间没有接触点,”她说。“我对为什么同样的五条染色体在许多不同的细胞类型中显示出连接感到着迷。”

Potapova找到了几个先前发表的关于可能的染色体间连锁的报告。大多数这些观察是在细胞遗传学研究期间进行的,早在超分辨率显微镜方法出现之前。

1961年,英国遗传学家马尔科姆·A·弗格森 - 史密斯在“柳叶刀”杂志上发表了关于染色体间联系的早期观察。由于当时显微镜的分辨率非常有限,弗格森 - 史密斯(现为剑桥大学的名誉教授)几乎看不到这种联系。然而,在“ 柳叶刀”杂志的 论文中,他写道,他在细胞遗传学研究中观察到的一些染色体似乎与他们的短臂相似,就像一对“手牵着手的杂技演员”。

Stowers的研究人员意识到,显示染色体间连接的五条染色体通过一个共享序列 - 核糖体DNA(rDNA)连接在一起。该序列编码核糖体RNA(rRNA)分子,核糖体是核糖体的形成所必需的,核糖体是细胞的蛋白质制造工厂。这些序列接近五种不同的人类染色体的末端,并且可以充当杂技者的“手”,将不同的染色体保持在一起。

研究人员还检测了许多不同人类细胞类型的rDNA连接。Potapova说,rDNA链接在健康和患病组织中都很普遍,这表明它们不是病理性的。

在该论文中,Stowers研究人员及其来自新加坡科学,技术和研究机构以及劳伦斯伯克利国家实验室的共同作者提出,染色体之间rDNA连接的结构基础是拓扑互锁或链接。

互锁可以通过两个因素的组合发生。第一个因素是核仁中的强烈转录活性,即细胞核中核糖体生物发生的位点。第二个因素是来自核仁中不同异源染色体的rDNA序列链的存在。由于它们在核仁拥挤的环境中非常接近,因此rDNA序列链可以相互碰撞。

这些链可以通过酶拓扑异构酶II的作用而相互连接。为了消除由于高水平转录引起的超螺旋应力,拓扑异构酶II必须不断地断裂并重新连接DNA链。在论文中,研究人员提出这种酶可以纠缠两条不同染色体上rDNA区域的链,从而形成连接。

研究人员还确定,除了形成rDNA连接外,拓扑异构酶II还可确保染色体分裂时解析染色体之间的rDNA连接。除拓扑异构酶II外,研究小组还确定了调节连接的其他因素。促进rDNA转录的因子增加了连接,包括 c-Myc 基因,核糖体生物发生和蛋白质合成的全局调节因子,以及包含rDNA连接的上游结合因子(UBF)转录因子。

这项研究结果可以提供关于导致罗伯逊易位的染色体融合起源的线索,罗伯逊易位是人类最常见的染色体异常。罗伯逊易位是两条含有rDNA的染色体之间的融合。连接提供的接近可能增加这些染色体在DNA中发生断裂时最终融合在一起的可能性。Robertsonian易位可导致不孕症和唐氏综合症等三体性。

Gerton Lab继续研究基因组的其他区域是否参与染色体间连接。Gerton说:“这些研究的结果揭示了一种新型的染色体 - 染色体相互作用。现在我们想知道除了rDNA之外的区域是否可以使用相似的机制参与这些类型的相互作用。”

其他研究贡献者包括Jay R. Unruh博士,Zulin Yu博士和来自Stowers Institute的Hua Li博士,来自科学机构的Giulia Rancati博士,新加坡的技术与研究,以及劳伦斯伯克利国家实验室的Martha R. Stampfer博士。

放置调查结果摘要

Stowers医学研究所最近的研究解决了半个世纪以来对特定人类染色体之间联系的观察的一个谜。在最近发表在“细胞生物学杂志”上的一篇文章中 ,由Stowers Investigator Jennifer Gerton博士领导的研究小组获得了博士学位。揭示了如何建立连接。

使用超分辨率显微镜,第一作者Tamara Potapova博士和合作者确定这些染色体间连锁由核糖体DNA组成,这是在连接的染色体之间共有的序列。研究结果表明,连接受三维空间染色体的接近及其转录的控制,它们共同使染色体相互碰撞并互锁。在多种细胞中检测到连接,表明它们是染色体 - 染色体相互作用的正常类型。然而,它们可以提供关于与人类不育和发育障碍相关的染色体融合起源的线索。

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