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科学家公布了加速癌症药物发现的强大方法

几十年来,研究人员一直在努力将有关癌症的基本科学发现转化为能够有效缩小肿瘤且副作用最小的治疗方法。一种可能具有巨大潜力的方法是开发干扰蛋白质相互作用的药物,蛋白质之间的相互作用常常在癌症的形成和扩散过程中受到干扰。然而,事实证明,破译这些相互作用是困难和耗时的,这使得人们怀疑这种方法作为一种新疗法的实用性。

科学家公布了加速癌症药物发现的强大方法

现在,索尔克的科学家们开发了一种高度敏感的新方法,使他们能够检测在包括癌症在内的许多疾病的发展过程中发挥关键作用的短暂的蛋白质相互作用。该方法于11月20日发表在《细胞报告》(Cell Reports)上,它可以显著加快许多潜在新药靶点的识别,并提供一个即时的平台来筛选急需的新药候选药物,这些候选药物可破坏异常的蛋白质相互作用。

索尔克基因表达实验室的Geoffrey Wahl教授说:“目前药物靶向的蛋白质功能的数量与可靶向治疗的蛋白质相互作用的总数相比,少得令人难以置信。”“如果我们能够破解药物筛选这一难题,阻断与癌症相关的蛋白质相互作用,这将是一个巨大的突破,并可能对许多其他领域产生影响。”

Wahl实验室的研究员李耀成(音译)是这篇新论文的第一作者,他解释说,他们的方法侧重于两种蛋白质相互作用中的一种。他说:“一种类型产生非常稳定的蛋白质复合物,它们保持在一起。”但是许多其他的蛋白质表现出一种随时可能发生的相互作用——它们结合,然后分解。这些后一种相互作用是最难检测的。

为了帮助观察这些短暂的、短暂的相互作用,Li和Wahl将目光转向一种叫做荧光素酶的分子,这种酶可以产生生物荧光,萤火虫就是用这种荧光来发光的。科学家们采用了一种古老的方法,将荧光素酶一分为二,制成两个无功能的片段。科学家们将荧光素酶的每一半附着在两种感兴趣的蛋白质上,这样,如果两种蛋白质在任何一段时间内结合在一起,荧光素酶的两部分就会结合在一起发光。这种新方法的秘密在于Li对该系统进行了许多调整和改进,其首字母缩写he和Wahl用于rebil方法,表示“重组酶增强双分子荧光素酶互补”。

“它就像一个灯泡和一盏灯,”沃尔说。"没有一个没有另一个亮起来。ReBiL方法提供了一种非常快速和简单的方法来判断灯泡是否适合灯座。

为了测试这一方法,Wahl和Li将其应用于两种蛋白质Ube2t和FANCL之间的相互作用。众所周知,这种相互作用很难观察到,而且从未在活的哺乳动物细胞中见过。这些蛋白质很重要,因为它们参与了细胞检测和修复DNA损伤的能力,而DNA损伤在疾病中经常被破坏。例如,FANCL的突变会导致罕见的血液疾病,并使人易于罹患癌症。ReBiL揭示FANCL-Ube2t隐形反应的能力表明,该方法可能是观察其他类似具有挑战性的相互作用的强大技术。

索尔克的科学家们随后利用ReBiL研究了一种有前途的癌症靶点,即蛋白质p53和Mdm2之间的相互作用。p53的功能在几乎所有的癌症中都受到影响,在许多癌症中,过多的Mdm2阻碍了p53的正常功能。因此,癌症科学家的主要目标一直是开发药物,阻止Mdm2与p53结合,从而激活p53杀死肿瘤细胞。

Wahl、Li和他们的同事使用ReBiL证实了一些药物如预期的那样可以阻止Mdm2与p53结合。另一方面,当他们将他们的方法应用于一类被称为“钉住肽”的有前途的新药物时,他们发现这些药物很难进入细胞,并且具有通过在细胞的保护层(膜)上穿孔杀死细胞的意想不到和意想不到的能力。尽管花费了数百万美元来开发这些药物,但这种危险的副作用并没有被观察到,因为之前的方法并没有揭示它。ReBiL提供了一种快速和简单的方法来改进钉住肽,使其能够进入细胞,与目标结合,并通过设计的特定路径杀死细胞。

Wahl说,ReBiL可以用于研究活细胞(与许多使用从细胞中分离的蛋白质来确定其相互作用的旧方法不同),这一事实使它成为观察这些意外副作用并修改药物以消除这些副作用的理想方法。

沃尔说:“我们认为这种方法已经非常好,用途非常广泛,我们已经将其应用于许多不同的问题。”“它可以应用于理解许多生长调节途径和理解关键过程,这些过程将导致识别新疗法开发所需的靶点。”意料之中的是,许多领域的学者和企业都已经表现出了兴趣。

Wahl和Li设想,ReBiL未来将被用于发现蛋白质之间的新相互作用,这些蛋白质可能作为抗癌药物的靶点,同时也将被用于机器人系统中,以识别破坏蛋白质相互作用的药物。他们还预测使用该技术可以帮助避免他们已经确定的钉住多肽的非靶向效应。

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