研究人员描述了DNA片段的重复如何影响基因组的三维结构

DNA片段的重复在人类基因组中是常见的。已经提出重复作为进化机制，但它们也可以与人类疾病相关联。来自马克斯普朗克分子遗传学研究所和Charité - UniversitätsmedizinBurlin的科学家们现已证明，根据它们在基因组中的位置，重复可以导致形成称为拓扑相关结构域(TAD)的新功能单元。在自然杂志上研究人员描述了不同大小的DNA片段的重复是如何产生新的TAD以及重复基因如何获得新功能的。该机制代表了新基因功能在进化过程中如何产生的可能机制，并且对人类基因突变的解释具有深远的意义。

拓扑相关结构域(或简称TAD)是基因组中的空间分离区域。它们是DNA片段，平均长度为100万碱基对，含有一个或多个基因及其调控元件，称为增强子。后者控制基因打开或关闭的时间和细胞。TAD通过边界元素彼此分开，使得一个TAD中的基因活性独立于相邻TAD中的基因活性。

通过研究SOX9基因区域中各种大小的重复，马克斯普朗克分子遗传学研究组发展和疾病的科学家发现了以前未知的TAD功能。SOX9基因负责转录因子的表达，该转录因子在骨骼和男性性发育中具有重要功能。通过分析基因组的三维结构，研究人员能够证明两个大的TAD位于SOX9区域。其中一个含有SOX9基因及其调控元件; 另一个包含两个基因，KCNJ2和KCNJ16，两个钾通道及其调节元件。

各种类型的重复

SOX9基因区域的重复可导致截然不同的临床图片。为了理解这些差异，研究人员研究了三个重复，其中包括SOX9基因的调控元件以及不同长度的其他DNA片段。

所检查的第一个重复导致人类从女性到男性的性别逆转。尽管拥有两条X染色体，但受影响的个体在形态上是男性。科学家表明，这种重复只会影响SOX9 TAD中发生的DNA和调控元件。然而，令人惊讶的是，包括该区域但延伸至邻近基因KCNJ2和KCNJ16并因此包含相邻TAD的切片的较大重复对性别确定没有临床影响。相比之下，甚至更大的重复，不仅包括SOX9区域中的非编码DNA，还包括邻近的KCNJ2基因，导致库克斯综合征，这是一种遗传性的手脚异常，其特征是没有指甲和缩短的手指和脚趾。

TAD内和TAD间重复

“我们必须区分TAD内部和TAD间重复，具体取决于它们的位置，”开展这项工作的研究小组负责人Stefan Mundlos说。“在性别逆转的情况下，TAD内的调节元件(TAD内)是重复的，并且效果仍然局限于TAD。因此，只有TAD中的基因被错误调节，这意味着它被激活过多或者在SOX9基因的情况下，基因的活性增加，导致男性性别的发展，即使受影响的个体是遗传上的女性。

由于TAD在功能上彼此分离，因此TAD内重复仅影响一个TAD并且对相邻TAD没有影响。相反，在TAD间重复的情况下，不仅SOX9区域的调节元件是重复的，而且两个TAD之间的边界也是重复的。重复边界定义了新的TAD(称为neo-TAD)，其包括基因组的重复区域并将其与基因组的其余部分隔离。

“新TAD的影响取决于它所包含的基因组中的哪些元素，”蒙德洛斯说。“如果neo-TAD仅包含调控元件但没有基因，则它对生物体没有影响。相邻基因通过TAD边界与调节元件屏蔽并保持不受影响。但是，如果neo-TAD包含两个调控元件和来自邻近TAD的基因，后者可受新TAD内的调节元件(增强子)调节，导致基因错误表达，其可能引发异常或疾病。

TAD与基因和调控元件重复

这正是研究人员研究的第三次重复的情况，这引发了Cooks综合症。新的TAD不仅包含SOX9基因的调控元件，还包含KCNJ2基因的拷贝。然后，neo-TAD中的KCNJ2基因受SOX9基因的调节元件调节。结果，它在发育期间在错误的时间和错误的组织中被激活，引起与该综合征相关的异常。

通过将TAD结构纳入遗传改变的解释，科学家可以比以前更准确地预测突变的影响。这涉及例如导致遗传性疾病的重复以及癌细胞的改变，其中通常发生重复。

重复是进化的驱动力之一。基因的重复使得拷贝可以从原始基因开发出新的和不同的特性，其原始基因不受该过程的影响。通过在neo-TAD中实现调控元件和基因的新组合，重复可以代表新基因功能出现的进化机制。

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