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STING与TBK1结合和磷酸化的结构基础

2019-03-09 09:41:45 • 来源：

来自感染性病原体的微生物DNA或来自细胞核或线粒体的自身DNA对哺乳动物细胞质的侵袭代表了一种警告宿主免疫系统1的危险信号。环GMP-AMP合酶(cGAS)是细胞质DNA的传感器，其激活I型干扰素途径2。在与DNA结合时，cGAS被激活以催化从GTP和ATP 3合成环GMP-AMP(cGAMP)。

STING与TBK1结合和磷酸化的结构基础

cGAMP充当结合并激活干扰素基因的刺激器(STING)第二信使3，4，5，6，7，8，9。STING然后募集并激活罐结合激酶1(TBK1)，其磷酸化STING和转录因子IRF3以诱导I型干扰素和其它细胞因子10，11。然而，如何理解cGAMP结合的STING激活TBK1和IRF3。

在这里，我们提出了人类TBK1与cGAMP结合的全长鸡STING复合物的低温电子显微镜结构。该结构揭示了STING的C-末端尾部采用β-链样构象并插入一个TBK1亚基的激酶结构域与TBK1二聚体中第二个亚基的支架和二聚化结构域之间的凹槽中。

在该结合模式中，STING尾部中的磷酸化位点Ser366不能到达结合的TBK1的激酶结构域活性位点，这表明TBK1的STING磷酸化需要两种蛋白质的寡聚化。突变分析验证了TBK1和STING之间的相互作用模式，并支持由cGAMP诱导的STING和TBK1的高级寡聚化模型，

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