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发现结构蛋白对X染色体失活至关重要

2019-04-17 09:57:16 • 来源：

马萨诸塞州综合医院(MGH)研究小组已经确定了结构蛋白在非活性X染色体沉默中的重要作用，这一过程可防止同一基因的两个拷贝在雌性哺乳动物中表达，雌性哺乳动物携带两个拷贝。 X染色体。在他们在线发表在Cell杂志上的报告中，研究人员描述了发现SMCHD1蛋白是非活性X染色体以阻断其基因表达的方式加工所必需的。

发现结构蛋白对X染色体失活至关重要

“我们发现SMCHD1蛋白通过调节非活性X染色体折叠成其独特的构象来影响基因表达，从而阻止其基因的表达，”MGH分子生物学系主任，医学博士Chen-Yu Wang说。的细胞纸。“SMCHD1的突变与几种人类疾病相关，包括严重的肌营养不良症和婴儿鼻子未能发育的综合症。我们的发现表明错误折叠的染色质 - 染色体结构由包裹在称为组蛋白的蛋白质周围的DNA组成 - 可能在这些疾病中发挥作用。“

当哺乳动物的染色体自身折叠以适应细胞的细胞核时，它们通常被组织成两个“区室 - 一个活跃的A区室，其中包含许多活跃转录的基因，以及一个非活动的B区室，其中包含一些很少的基因每个区室进一步划分为“拓扑相关结构域”(TAD)，其中含有经常在TAD内相互作用但很少在TAD之间相互作用的遗传元件。

X染色体失活 - 发生在早期胚胎发育过程中 - 通过称为Xist的大RNA分子的介导将染色质重新配置成独特的形式。Xist在染色体上的扩散诱导它折叠成两个大的结构域，然后合并成“无隔室”结构，抑制染色体上基因的转录。

为了研究可能调节X失活过程的蛋白质因子，该团队专注于已知调节染色体构象的SMC结构蛋白家族。以前的研究发现，SMCHD1在无活性的X染色体上高度富集，似乎对灭活过程至关重要。该团队在小鼠细胞中的实验首次证实，SMCHD1的存在对于沉默非活性X染色体上的大量基因是必需的。

然后，他们发现SMCHD1的丢失阻止了Xist在染色体上的扩散，并使两个大的区域(团队命名为S1和S2区室)保持合并为典型的无区域非活动X结构。通过桥接S1和S2区室，发现SMCHD1诱导它们融合成阻止基因表达的构象。没有蛋白质，两个区室仍然存在，允许大约40%的基因表达在应该是非活性染色体上。

高级作者Jeannie T. Lee博士，MGH分子生物学博士指出，她的团队希望进一步研究SMCHD1合并S1 / S2区室的过程，以及可能与疾病相关的SMCHD1突变如何影响非活性X构象的过程。和基因沉默。她说，“获得的知识也可用于重新激活无活性的X染色体来治疗某些疾病，例如神经发育障碍Rett综合征和CDKL5疾病。但是因为整个X再激活可能会产生不良副作用，这是主要的影响之一。我们的研究目标是实现特异性 - 转变一个或几个特定基因而不是所有X连锁基因。我们知道某些X染色体基因对SMCHD1的丢失特别敏感，基因。“

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