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确定难以控制的线粒体疾病的原因

2019-04-26 10:22:00 • 来源：

日本一个研究小组发现，牛磺酸与线粒体转移RNA(tRNA)，解码遗传信息的小RNA结合，而tRNA中的牛磺酸缺乏会显着降低线粒体蛋白质翻译并损害线粒体膜完整性。随后，许多线粒体蛋白质不能定位于线粒体并最终在细胞内形成有毒聚集体。此外，研究人员还发现，通过维持蛋白质质量可以改善线粒体功能障碍的一些症状。

确定难以控制的线粒体疾病的原因

线粒体是细胞内细胞器，其作为真核细胞的能量植物起作用。聚集在线粒体中的蛋白质致力于维持各种功能。13种线粒体蛋白质由线粒体DNA编码并在线粒体本身产生，而数千种其他线粒体蛋白质在胞质溶胶中产生并转运到线粒体中。

当设计线粒体蛋白质的基因发生突变时，可能会出现线粒体疾病形式的严重神经系统疾病。线粒体肌病，脑肌病，乳酸性酸中毒，中风样症状(MELAS)或肌阵挛性癫痫伴有粗糙红色纤维(MERRF)是主要的线粒体疾病，其特征是全身肌肉无力和心脏功能下降。迄今为止，没有有效的治疗方法，许多患者在发病后几年内死亡。

MELAS和MERRF发病机制的分子机制尚未完全了解，但据报道，牛磺酸是一种功能性氨基酸。在线粒体中，已知牛磺酸与tRNA结合，tRNA也已知与蛋白质合成有关，并且在MELAS和MERFF患者中这种结合减少。然而，牛磺酸与tRNA结合减少诱导这些严重症状的详细分子机制尚不清楚。

为了阐明这个谜团，研究小组首先发现了将牛磺酸与tRNA分子结合的酶。然后他们在小鼠模型中删除了酶，发现线粒体中的蛋白质翻译大大减少。该结果表明牛磺酸对于线粒体中的蛋白质合成是必需的。

线粒体中产生的蛋白质也用于维持线粒体结构。在检查牛磺酸功能降低的线粒体时，研究人员发现线粒体内膜已经塌陷。因此，线粒体外产生的各种蛋白质(通常在内部运输)不能进入线粒体。无处可去，这些蛋白质结构最终破裂，积聚在细胞质中，并变成高毒性的聚集体。研究人员认为这是MELAS和MERRF患者发生细胞毒性的原因之一。

近年来，开发了抑制异常蛋白质聚集的化合物。这些化合物之一，TUDCA(熊去氧胆酸)，是一种最初作为体内二级胆汁酸存在的物质。对没有牛磺酸-tRNA结合的细胞施用TUDCA导致聚集体几乎完全消失和细胞应激减少。此外，当将TUDCA给予具有降低的牛磺酸-tRNA结合的线粒体疾病模型小鼠时，细胞损伤也得到改善。

“我们相信这项研究将导致牛磺酸活性下降的线粒体疾病治疗药物的开发，例如MELAS和MERRF，”该研究项目负责人熊本大学副教授魏凡燕说。“TUDCA已被证明对细胞和模型动物有效，在意大利和其他欧洲国家被用作治疗肝脏疾病的药物，因此其药物安全性已得到证实。我们计划在附近进行临床试验未来确定TUDCA是否是人类线粒体疾病的有效补救措施。“

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