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研究人员开发出与脑血管系统结合的新分子

2019-05-08 09:03:27 • 来源：

巴西和美国的研究人员已开发出一种名为FRW的分子，在用小鼠试验时，它被证明能够结合大脑中的血管，但在注入血液时不能与其他器官结合。他们利用这项技术制作了第一张完整的大脑血管系统图谱，为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等疾病创造了新的诊断成像策略和治疗方法铺平了道路。

研究人员开发出与脑血管系统结合的新分子

该研究得到了圣保罗研究基金会 - FAPESP的支持，由巴西圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)教授，血管生物学实验室负责人RicardoJoséGordoano领导。结果发表在美国国家科学院院刊(PNAS)上。

正如佐丹奴解释的那样，开发能够结合大脑血管的药物的主要障碍是血脑屏障，这是一种选择性渗透的细胞边界，可保护中枢神经系统免受血液中潜在的有毒物质的侵害。然而，该研究表明FRW与血脑屏障中的内皮细胞连接精确结合。

因此，除了生成大脑血管系统的完整图谱之外，新技术还可用于检测血脑屏障中的间隙类型，这可能是阿尔茨海默氏症和帕金森病等神经退行性疾病的原因之一。

“从理论上讲，如果FRW不与脑血管系统结合，则表明屏障受损，”佐丹奴说。

为了进行这项研究，研究人员使用了噬菌体库，通常称为噬菌体 - 感染细菌的病毒，可用于传递分子，因为它们对其他生物无害。

“文库中的每个噬菌体都经过基因工程改造，与原始病毒具有不同的表面肽[蛋白质片段]。该肽带有一种标记物，当它与特定蛋白质结合时被检测到，无论是在脑血管中系统，在肿瘤，肾脏或生物体的其他区域，“佐丹奴说。

该技术被称为噬菌体展示，并因其创作者George P. Smith和Gregory P. Winter获得2018年诺贝尔化学奖。史密斯于1985年首次描述噬菌体展示。在接下来的十年中，该技术适用于Renata Pasqualini，一位在巴西出生的美国罗格斯大学研究员，也是PNAS文章的作者之一。

由佐丹奴领导的研究始于2011年，作为圣保罗研究基金会 - FAPESP向该文章第一作者Fenny Hui Fen Tang颁发科学启动奖学金的项目的一部分。Tang继续关注她的硕士研究兴趣和她最近在IQ-USP完成的博士学位。

FAPESP还通过青年调查员补助金和常规研究补助金向佐丹奴提供资金。

为了得到该分子，研究人员给小鼠注射了一个包含100亿个不同噬菌体的完整文库。修饰的病毒在血流中循环，尽管大多数病毒被生物体消除，但一些病毒与不同器官和组织的血管系统结合，包括血脑屏障。

“选择过程是由与脑血管系统最具亲和力的多肽获得的，因为它们成倍增加，”佐丹奴解释说。从动物的大脑中取出这些噬菌体，并在细菌中培养，使它们成倍增加。将下一代噬菌体注射到其他小鼠中以增强选择。三个周期后，大约3,000个噬菌体与大脑中的血管结合。

在与血脑屏障结合的3,000多种肽中，1,021含有三个氨基酸的序列：苯丙氨酸，精氨酸和色氨酸(FRW)。

“我们发现这个序列是大脑的血管标志物，因为它识别所有脑血管，”佐丹奴说。“然而，它不会与其他受到屏障保护的组织中的血管结合，例如结肠和睾丸中的血管。”

佐丹奴和他的团队惊讶地发现，FRW不会与视网膜中的血管结合，迄今为止被认为是中枢神经系统的延伸。

“保护视网膜血管的屏障被认为与血脑屏障非常相似甚至完全相同，但我们发现存在差异，至少在小鼠中，这要归功于这种分子，”他说。仅这一发现将导致对血 - 视网膜屏障的更多研究。

合成分子

IQ-USP的研究人员尝试使用生物化学技术来鉴定噬菌体结合的细胞受体，但未能成功，因此他们与圣保罗Adolpho Lutz研究所的同事合作，专门研究透射电子显微镜(TEM)。该团队不仅帮助他们看到活体动物大脑中的分子，而且还证明了噬菌体与血脑屏障中的内皮细胞连接结合。有关的交叉点被称为“紧密”，因为它们可防止所有外来物质(包括水)穿过血脑屏障。

“我们现在需要更详细地研究这种现象，因为结构由几个分子组成，”佐丹奴说。

下一步将是合成肽，看看实验室中产生的版本是否与小鼠中的FRW相同。研究人员认为合成版本也与大脑中的血管结合，但在体内无法看到这种情况。

未来的另一个方向是探索不含FRW的其他肽，并选择那些留在特定大脑区域的肽，如小脑，嗅球和半球，以便将来进行更具体的诊断测试。

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