威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员使用一种旨在克服由常见类型的遗传缺陷形成的障碍的分子，在弗里德赖希的共济失调 - 一种罕见但致命的疾病 - 在实验室培养皿和动物中的新型分子治疗方面取得了进展。与至少40种其他遗传性疾病一样，弗里德赖希是由一系列重复DNA引起的，这些DNA可以防止蛋白质正确形成。

重复序列可包含数百个相同的短序列DNA(如GAAGAAGAAGAA ...)。在包括Friedreich's在内的一些疾病中，重复序列成为解码基因并开始制造细胞所需蛋白质的细胞机器的障碍。在其他疾病中，例如亨廷顿氏症的神经系统病症，重复可导致过量的蛋白质，其本身可能变得有毒。

本周在“科学”杂志上发表的研究报告中，UW-Madison的生物化学和基因组学教授Aseem Ansari及其同事表示，他们的“分子假体”可以帮助细胞机器克服弗里德赖希共济失调中重复序列带来的封锁。

假体的一个组成部分定位重复，然后第二个组件帮助细胞机械士兵通过重复以正确解码基因。

安萨里说，弗里德赖希出现在一个美国人中只有5万人，但这是致命的，无法忍受的。“这些孩子在一种称为frataxin的蛋白质的基因中积累重复序列，线粒体是细胞的强者，需要处理能量。没有frataxin，使用最多能量的组织首先受到伤害：大脑，心脏和胰腺。”

早在5岁时，运动受损“因为大脑没有所需的能量，也会累积DNA损伤，”安萨里说，他与威斯康辛大学麦迪逊分校的威斯康星州基因组中心联合任命。“弗里德赖希的大多数年轻人患有严重的心脏问题并且坐在轮椅上，但这种疾病非常罕见，很少有制药公司投资。”

在安萨里集团，Graham Erwin，Matthew Grieshop和Asfa Ali组建了一个团队，设计并创建了原型分子，并与UW-Madison，诺华制药公司和印度领先的医疗中心的同事精心协作。

在科学刊物上休息2种实验：

在来自20多位弗里德赖希病人的细胞系的研究中，分子假体恢复了frataxin蛋白的表达。

在含有携带约310 GAA重复的移植人细胞的小鼠中，假体使信号蛋白的表达恢复至接近正常。

被测试的分子被设计用于辅助在混淆重复中读取或“转录”DNA的酶。一旦它到达另一侧，这种叫做RNA聚合酶的酶就可以读取该基因并制造RNA，从而编码frataxin，这是弗里德赖希共济失调中缺乏的蛋白质。

新分子的一部分是“我们设计用于在患者基因组中定位问题的方向发现者”，Ansari说。一旦发现麻烦的重复，“第二个组成部分带来帮助RNA聚合酶通过重复序列的机制，并制作正确的转录本，随后产生功能性蛋白质。”

Ansari说，了解frataxin的作用以及重复如何阻止其合成开始于对酵母细胞和果蝇的研究。“在那些简单的生物体中，科学家们确切地弄清楚重复区域正在做什么，并且相同的原理在人类细胞中发挥作用。没有这种理解，我们就无法设计我们的分子，这凸显了研究生物学的必要性。在各个层面。“

安萨里说，虽然生物化学很复杂，但忽略重复的概念并非如此。“如果我们将读取DNA的酶与沿着DNA轨道移动的引擎进行比较，重复可能会使其停止冷却，使其向前跳过太远，或者将其堵塞在”开启“位置，这样它就会产生毒性蛋白质的量。“

本周在“科学”杂志上发表的新结果表明，“我们已经找到了如何在不做任何其他事情的情况下打开被忽略的基因部分，”安萨里说。

安萨里警告称，即使患者和家属渴望治愈，也可能需要几年时间才开始进行药物检测。

安萨里一直试图在威斯康星大学麦迪逊分校重建大约15年，他在2004年取得了初步成功，当时他的团队设计了“双头”分子，其“DNA阅读头”将分子送到特定位置。一个人的基因组，以及一个“对接头”，它将停靠一台蜂窝机器，迫使基因在那个位置被正确读取。

然后，安萨里说，研究人员发现，这种分子在漂浮在DNA海洋中时“分散注意力”，未能将数百个“外观相似”的网站与其实际目标区分开来。

到2013年，资金已经枯竭，只有WM Keck基金会的拨款才能让Ansari继续寻找重复报告。

虽然许多治疗弗里德赖希的努力正在筛查数百万种药物，但“我们正在深入了解这个问题，”安萨里说。“一旦我们理解为什么酶被阻断，我们就合理地设计了七种分子来帮助酶通过阻塞。”

威斯康星州校友研究基金会已就该发现申请了两项专利，Ansari认为该专利可以更广泛地应用。“随着人类基因组测序的最新进展，人们已经认识到40多种疾病是由微卫星重复引起的，”安萨里说，包括导致发育困难的脆弱X和某些类型的肌营养不良症。

“现在我们开始明白如何化解这些重复，”他说，“我们认为这是一种通用的解决方案，一种分子工程原理。我们会对基因组进行测序并找出问题所在，并为此制定一个分子。个性化。这是一种新的精准定制的个性化医疗之路。“