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遗传上消除TOX因子可改善CAR T模型中实体瘤的根除

2019-05-29 09:37:51 • 来源：

十年前，研究人员宣布开发一种称为CAR(用于嵌合抗原受体)-T的癌症免疫疗法，其中患者再次注入了自己的基因修饰T细胞，这些T细胞具有强大的抗肿瘤作用。从那以后，CAR T方法(统称为“过继性T细胞转移”的几种策略之一)成为新型细胞免疫治疗工具的头条新闻，最成功地对抗所谓的“液体癌症”，如白血病和淋巴瘤。

遗传上消除TOX因子可改善CAR T模型中实体瘤的根除

肉瘤和癌症已被证明对这些方法更具抵抗力，部分原因是工程化T细胞一旦渗入肿瘤就逐渐失去抗肿瘤能力。免疫学家称这种细胞疲劳T细胞“疲惫”或“功能障碍”。

为了解原因，La Jolla免疫学研究所(LJI)研究人员Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在过去几年中发表了一系列论文，报道了一种调节基因的转录因子表达称为NFAT，打开“下游”基因，削弱T细胞对肿瘤的反应，从而使T细胞衰竭。一组这些下游基因编码称为NR4A的转录因子，之前的研究生Joyce Chen表明，肿瘤浸润的CAR T细胞中NR4A蛋白的遗传消除改善了肿瘤排斥。然而，在该途径中与NFAT和NR4A合作的其他参与者的身份仍然未知。

现在，本周在Rao和Hogan实验室发表的本周在线版“美国国家科学院院刊”(PNAS)上发表的论文提供了一个更完整的参与者列表，该网络建立并维持T细胞衰竭。该研究采用小鼠模型显示遗传上消除了两个新因子TOX和TOX2，也改善了CAR T模型中“固体”黑色素瘤的根除。这项工作表明，针对患者的NR4A和TOX因子的可比较干预可以将基于CAR T的免疫疗法的使用扩展到实体瘤。

该小组首先比较正常与“疲惫”T细胞样本中的基因表达谱，寻找与NR4A平行上调的因子作为T细胞功能障碍的共同阴谋。

我们发现两种称为TOX和TOX2的DNA结合蛋白与NR4A转录因子一致高表达。这一发现表明，像NFAT或NR4A这样的因子可能会控制TOX的表达。“

Hyungseok Seo，博士，Rao实验室的博士后研究员和该研究的第一作者

值得注意的是，输注TOX缺陷的CAR T细胞的小鼠显示出比输注正常细胞的小鼠更强烈的黑素瘤肿瘤消退。此外，用TOX缺陷的CAR T细胞处理的小鼠表现出显着增加的存活率，表明TOX因子的丧失对抗T细胞耗尽并且允许T细胞更有效地破坏肿瘤细胞。然后该小组首先在小鼠中重现CAR T方案，首先用黑素瘤肿瘤细胞接种动物以建立肿瘤，然后一周后给小鼠注射两种T细胞集合中的一种：来自正常小鼠的“对照”样品，来自小鼠的样品经基因工程改造，缺乏T细胞中的TOX和TOX2表达。

进一步的分析使得研究人员走上了一条通向众所周知的免疫对手的道路。研究人员表明，TOX因子与NFAT和NR4A联合起来促进一种称为PD-1的抑制性受体的表达，PD-1可以修复疲惫的T细胞表面并发送免疫抑制信号。

PD-1被称为检查点抑制剂的许多单克隆抗体阻断，这些抗体可抵抗免疫抑制并激活先天性抗癌免疫反应。PD-1上TOX，NFAT和NR4A的收敛使分子和免疫学有意义，并将其置于细胞和抗体免疫治疗方法的汇合之中。

“目前，CAR T细胞疗法对患有白血病和淋巴瘤等”液体肿瘤“的患者表现出惊人的效果，”Seo说。“但是由于T细胞耗尽，它们仍然不能用于实体瘤患者。如果我们通过用小分子治疗CAR T细胞来抑制TOX或NR4A，这种策略可能对黑色素瘤等实体癌症有很强的治疗作用。 “。

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