成纤维细胞是在身体的所有组织中发现的一种细胞。它们通过分泌蛋白质胶原蛋白和包含细胞外基质的材料的其他成分来帮助维持结缔组织的结构完整性，这为相邻细胞提供支持1。尽管它们在维持健康的组织结构中起着至关重要的作用，但是成纤维细胞也可以在多种自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎)中引起炎症和组织损伤，这种疾病的特征是持续性炎症，骨质侵蚀和破坏。关节软骨2。写自然，克罗夫特等。3报告证据表明类风湿性关节炎的进展是由具有不同基因表达谱的两个成纤维细胞群驱动的，位于关节的不同区域并且有助于疾病的不同方面。

以前不清楚单个成纤维细胞群是否有助于类风湿性关节炎中观察到的关节破坏，或者是否涉及具有不同功能活性的不同成纤维细胞类型，其他成纤维细胞具有关键作用的疾病就是这种情况。4。为了研究这一点，克罗夫特及其同事检查了类风湿性关节炎患者的滑膜(围绕关节的细胞层)的样本。他们发现，这些组织中蛋白质FAPα的高表达与疾病的进展形式的发展密切相关。

研究关节炎的小鼠模型，作者使用成像技术跟踪细胞中FAPα的表达5。这表明较高水平的FAPα表达与踝关节炎性肿胀的严重程度相关。发现表达FAPα的细胞迁移到骨和软骨 - 这是细胞在那里造成破坏的先决条件。

为了表征表达FAPα的成纤维细胞，作者使用了一种称为质量细胞计数的技术。这使他们能够识别关节中的两个不同的群体(图1)，其中一个群体位于称为衬里层(LL)的区域中的滑膜中，另一个群落位于子衬层(SL)中。蛋白质Thy-1(也称为CD90)是否由这些细胞表达提供了区分两种群体的方式，因为Thy-1表达仅与SL中的细胞相关。克罗夫特等人。发现当关节炎发生时，这两种细胞群在小鼠关节中均增加，SL中成纤维细胞的数量与炎症的严重程度相关，而LL中成纤维细胞的数量与软骨损伤有关。这提供了关键数据，表明不同人群可能在类风湿性关节炎的不同方面发挥作用。

作者调查是否有任何其他迹象表明这两种细胞群代表具有不同功能作用的独特亚群。使用他们的小鼠模型并进行单细胞RNA测序6在炎症高峰时从滑膜分离的细胞(以排除免疫细胞的方式分离)，作者确定了5个具有不同基因表达谱的细胞群。一组对应于LL中表达FAPα，缺乏Thy-1的细胞，另外四组是SL中表达FAPα-和Thy-1的细胞的不同亚群。这些SL细胞表达了许多编码称为细胞因子的信号分子的基因，这些分子与免疫系统功能和炎症有关。相比之下，LL中的细胞表达与软骨和骨侵蚀相关的基因。这些独特的基因表达模式表明两种细胞群可能在体内发挥非重叠功能。

为了评估成纤维细胞的功能作用，作者使用他们的关节炎小鼠模型5在疾病的起始和维持阶段消耗成纤维细胞。所有表达FAPα的成纤维细胞的消耗导致滑膜中细胞数量的显着减少，表明炎症的总体减少。与其中成纤维细胞尚未耗尽的动物相比，表达FAPα的细胞的丧失也与踝关节厚度的减少相关。

引人注目的是，观察到滑膜炎症和关节破坏的减少，其通过评估软骨和骨的损失程度来量化，观察到成纤维细胞是否在疾病过程中早期或晚期耗尽。这种对疾病进展的保护与两种成纤维细胞群的丧失相关，但与周细胞的损失无关，周细胞是一种与血管相关的成纤维细胞。炎症减少伴随着免疫细胞的减少，例如中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞，它们是炎症的主要驱动因素。有趣的是，FAPα-细胞耗尽小鼠的滑膜中的巨噬细胞具有基因表达模式，其是抗炎状态的特征。7。但是，作者没有特别证实这一点。

为了直接测试两种成纤维细胞群体的个体贡献，作者分离了表达或缺乏Thy-1的细胞，并将它们注射到关节炎小鼠的发炎关节中。接受表达Thy-1的成纤维细胞的小鼠发生了更严重的炎性关节炎，但没有比未接受细胞移植的动物更大的骨或软骨破坏。相比之下，注射缺乏Thy-1的成纤维细胞不会影响炎症水平，但骨质侵蚀比没有接受移植的动物更大。作者得出结论，表达Thy-1的成纤维细胞亚群通过产生细胞因子驱动炎症，而缺乏Thy-1的成纤维细胞亚群导致骨和软骨破坏。

为了研究他们的发现是否与人类疾病有关，作者检查了患有类风湿性关节炎或骨关节炎的人的滑膜细胞样本 - 这是一种以关节损伤为特征的关节炎，但很少或没有炎症8。他们发现类风湿性关节炎患者的成纤维细胞群表达FAPα和Thy-1的比例高于骨关节炎患者。未来的研究应该确定表达FAPα但缺乏Thy-1的成纤维细胞在类风湿性关节炎或骨关节炎患者的滑膜LL中的存在量是否大于健康人的LL，因为作者没有特别检查，但是他们的模型预测。

这些令人兴奋的发现提高了临床策略可能被开发用于成纤维细胞亚群的选择性耗竭，靶向置换或功能转化的可能性。这种方法有朝一日可能不仅可用于治疗类风湿性关节炎，还可用于治疗多种慢性炎症性疾病。