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组蛋白基因组稳定性的守护者

2019-06-03 14:15:57 • 来源：

由生物医学研究所(巴塞罗那IRB)的FerranAzorín领导的科学家们发现了为什么组蛋白1是抵抗基因组不稳定性和重要蛋白质的主要保护因子。他们对组蛋白1功能的研究发表在Nature Communications杂志上，这是五种组蛋中最不为人知的。

组蛋白基因组稳定性的守护者

“虽然组蛋白1是染色质的关键组成部分，通过组蛋白的作用将DNA包装在细胞核内，但仍有许多关于这种分子的问题，”FerranAzorín说。“关于其他组蛋白，它们是基因表达调控的主要蛋白质，我们知道哪些酶修饰它们，它们的功能以及它们是如何被调节的。但由于某种原因，组蛋白1的功能尚未得到解决，”他说。

致命的病变

该研究首次解释了组蛋白1的抑制导致细胞损伤和DNA损伤。通常被抑制的染色质区域(称为异染色质)的失调导致信息转录的缺陷，这反过来又导致DNA和RNA杂交体的积累，即所谓的R-环，它们是致命的。

“对异染色质的放松管制带来了灾难性的后果，”Azorín小组副研究员兼该研究的联合负责人JordiBernués说。研究小组还观察到，在存在组蛋白1的情况下，尽管存在异染色质表达，但这些问题并未出现。“组蛋白1不仅可以作为阻遏物，还可以有效地去除R环。”然而，研究人员不知道这个功能是如何产生的。“机制是我们想要研究的，组蛋白1如何防止机制造成损害，”IRB巴塞罗那博士生Anna Casas-Lamesa与Aleix Bayona-Feliu共同撰写了该文章。

果蝇Drosophila melanogaster对解开这一功能至关重要。首先，这种组蛋白只有一种变体存在于苍蝇中，而人类最多只有7种，因此研究得以简化。其次，苍蝇允许科学家在特定时间和特定时间从蛋白质中去除蛋白质。他们从翅膀的前体结构中去除了组蛋白1。他们观察到苍蝇活着但没有翅膀;因此，去除该分子导致该组织的所有细胞前体死亡 - 如果组蛋白1被完全除去，则胚胎死亡。

对基因表达的统计分析使科学家们拒绝了长期存在的假设，即组蛋白1是表达的全球抑制因子。“去除组蛋白1对基因表达的影响非常微弱，”Bernués说。它的表达只改变了5%的基因。“它不是转录调节因子，”Azorín说。

异染色质包含的遗传信息不是蛋白质翻译的，而是包含细胞沉默且受到严格调控的重复序列。“两个R环和异染色质中的信息都具有天然功能，但当它们解除管制时，它们就是致命的。”我们现在已经能够将基因组不稳定性与由于缺乏组蛋白引起的R-环的不受控制的形成联系起来。这是全新的，“伯努斯说。

组蛋白1和癌症

在培养的肿瘤细胞中的初步实验证实，这些细胞中存在的基因组不稳定性部分是由组蛋白1缺乏引起的。“但我们必须进一步研究这种组蛋白的功能，确定与之相关的其他蛋白质，并确定修饰它的酶及其原因，以及所涉及的细胞信号传导途径，”Bernués说。

除了探索组蛋白1控制异染色质并防止R-环形成的机制之外，Anna Casas-Lamesa还致力于解决这种分子在癌症中的作用。“我们的初步研究很有希望，”Azorín解释道。“但我们距离提议将组蛋白1作为目标还有很长的路要走。”

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