人体内每个细胞中的DNA分子，如果端对端放置，其长度约为2米。然而，值得注意的是，细胞能够在核的受限空间中折叠和压缩它们的遗传物质，其仅跨越几微米。重要的是，核内基因组的压实和排列需要以有序的方式实现，这仍然允许细胞适当地获取遗传信息，例如产生特定蛋白质的信使RNA，或在细胞之前复制遗传物质。师。当突变发生破坏与基因组空间组织相关的特征时，这会导致发育障碍和癌症。

科学家长期以来一直关注检查细胞核中基因组的空间组织，主要是使用显微镜技术。用于测量基因组的3D组织的基因组技术的最新进展允许该组织的分辨率提高。然而，当基因组在开发过程中获得3D组织时尚不清楚。现在，使用早期发展的果蝇胚胎和基因组技术来测量3D基因组组织，研究小组在马克斯普朗克研究所分子生物医学明斯特“调控基因组学”的科学家们发现，基因组的三维组织出现在早期胚胎开启自己的遗传计划。

细胞遗传物质的常见图像是有丝分裂染色体的杆状结构。然而，那些仅在细胞经历细胞分裂时存在。其余的时间，遗传物质以染色质纤维的形式被发现- 密集缠绕在组蛋白上的DNA分子 - 比有丝分裂染色体密度小，占据核空间。

"One could think of this as a plate of spaghetti, where each individual piece of pasta would correspond to the DNA molecule in each chromosome", says Juanma Vaquerizas, head of the Max Planck Research Group 'Regulatory Genomics' at the Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, who led the study. "A fundamental question in the field was whether each spaghetti would randomly mingle with other pieces of pasta or whether they would occupy a defined space within the plate."

使用显微镜方法，科学家们之前已经确定染色质在细胞核中的位置不是随机的，并且我们测量染色质结构的能力的最新进展表明，更精细的结构，称为拓扑结合域(TAD)，构成基本功能的一部分。确定基因组3D组织的单位。然而，一个非常令人费解的观察结果是，当基因组的TAD组织在生物体中的不同细胞类型或物种之间的DNA的保守区域中进行检查时，尽管基因组的不同部分，但这样的样本似乎非常相似。积极地用于不同的细胞类型。这促使Clemens Hug和Juanma Vaquerizas解决了染色质结构在生物体发育过程中何时建立的问题。

该团队转向果蝇的早期开发进行实验。“关于果蝇胚胎发育的一个惊人特征是，在受精后，细胞核每10-15分钟同步分裂十三次而没有基因激活”，Vaquerizas说。母体沉积的mRNA和蛋白质确保在最初的核周期中发生分化和发育。然后，在核周期14--受精后仅2.5小时 - 胚胎基因组被激活。“因此，在果蝇中，我们可以在高时间分辨率下准确地研究早期的染色质组织”，Vaquerizas说。

生物体的选择及其发育时间对研究人员的实验至关重要，因为这使得他们能够在转录自然不发生的阶段检查细胞核中的三维基因组组织，并通过这样做，将基因组组织与转录的影响脱钩。 。

通过使用最先进的基因组分析，科学家们能够以非常高的空间分辨率研究染色质组织。该研究的第一作者Clemens Hug解释了他们使用的方法：“所谓的原位Hi-C技术使我们能够准确识别在三维核中相互作用的DNA部分。空间和整个基因组的相互作用程度。因此，我们能够在特定时间点捕获染色质的3D组织，并能揭示早期发育阶段组织的变化。“引人注目的是，该团队发现，在发育的早期阶段，基因组缺乏定义的高阶染色质组织，并且3D架构在后期阶段逐渐出现。

“我们发现TAD边界 - 定义功能上不同的染色质单位 - 在第一个合子基因被转录时出现。当完整的合子基因组被激活时，TAD边界的数量达到平台”，Hug说。“这些边界被管家基因所占据，这些基因在所有细胞类型中不断转录。一旦确立，这些基因在整个发育过程中都得到了维持。”这是一个重要的发现，因为它有助于解释为什么基因组的TAD组织在组织类型和物种之间的进化保守区域之间是相似的。

然而，科学家们可以证明TAD边界的建立与转录本身无关，尽管与转录活性区域有关。“这很有意义，因为它表明导致转录的机制或机制可能在TAD边界建立中发挥作用”，Hug说。科学家观察到，Zelda是一种先驱转录因子蛋白，能够打开染色质，使转录机器能够获得DNA，这对于建立一些TAD边界是必要的。“因此，我们认为Zelda和其他具有相似功能的蛋白质与RNA Pol II一致，可以创建TAD边界，从而负责3D染色质结构”，Hug说。

“当确定TAD边界的蛋白质 - 因此对染色质结构至关重要 - 被破坏时，这可能会导致明显的发育障碍和癌症”，Vaquerizas说。“因此，我们对3D染色质结构如何建立和维持的新见解将对进一步的研究产生重大影响，研究其对发育和疾病期间基因表达的影响。”