Alagille综合征是一种罕见的儿科遗传疾病，可影响肝脏，心脏，肾脏，血管，骨骼和其他组织。这种情况的主要特征是从肝脏到胆囊和小肠的胆汁管道异常，胆汁是一种淡黄色的液体，有助于消化脂肪。Alagille综合征患者的胆管数量严重减少，这减少了胆汁的正常流动，胆汁淤积是一种胆汁淤积症。结果，胆汁在肝脏中积聚，形成疤痕，阻止肝脏正常发挥其代谢功能并消除血液中的废物。

贝勒医学院分子与人类遗传学副教授Hamed Jafar-Nejad博士的实验室之一就是Alagille 综合征。

Jafar-Nejad解释说：“这种疾病的严重程度在受影响的个体之间甚至在同一家庭中也有所不同。” “例如，一些患有儿童胆汁淤积症的患者将需要进行肝移植，而另一些则在上小学年龄时会表现出明显的好转，从而无需进行移植。”介导这种变异性的因素尚不清楚。在这项研究中，贾法尔·内贾德(Jafar-Nejad)和他的同事们发现了新的遗传线索，这些线索有助于我们了解动物的极端变异性。

这种儿童肝病的表达，也为这种疾病提供了潜在的治疗途径。

探索之路

大多数Alagille综合征病例是由于丢失JAG1基因的一个拷贝而产生的，该拷贝产生了蛋白Notch信号通路的重要组成部分锯齿状的蛋白1(JAG1)。Notch通路参与胚胎发育和成人组织维持过程中相邻细胞之间的通讯。来自Notch途径的信号影响细胞如何在发育中的胚胎中建立身体结构。因此，JAG1或Notch途径的其他成分的突变会导致发育过程中的错误，从而影响胆管和其他器官。

几年前，Jafar-Nejad实验室建立了Alagille综合征肝病的具有遗传代表性的小鼠模型。在此模型中，丢失一份Jag1(Jag1 +/-)会导致小鼠胆管发育受损和随后的胆汁淤积。

在当前的研究中，该小组使用该模型来鉴定肝脏疾病的遗传修饰因子，以解释其变异性并确定潜在的治疗靶标。研究人员发现，转录因子SOX9的表达水平广泛改变了小鼠Alagille综合征肝病的严重程度。

根据其他人先前的工作，正常小鼠肝脏中Sox9基因的完全丧失仅对胆管发育产生短暂影响，而没有长期后果。在当前的研究中，研究人员发现改变Alagille综合征小鼠(Jag1 +/-)肝脏中的Sox9基因表达会深刻影响肝脏病理。

医学博士第一作者约书亚·亚当斯(Joshua Adams)说：“看到Jag1 +/-小鼠对Sox9的水平如此敏感，真是太神奇了。” 贝勒发展生物学专业的学生。“即使在我们的Alagille综合征小鼠模型中仅丢失一个拷贝的Sox9基因，也会显着恶化肝脏疾病，显示出炎症和肝纤维化增强的证据。”

此外，研究人员与辛辛那提儿童医院医学中心的Stacey Huppert博士小组合作研究了胆管的结构。在一个月大的Jag1 +/-动物中，向胆总管注入墨水显示胆汁树的3-D结构存在缺陷，但是随着年龄的增长，这种肝脏以及其他Jag1 +/-肝脏的特征有所改善。另一方面，同时缺少一个Jag1基因(Jag +/-)和一个Sox9基因拷贝的动物在一个月大时的病情更为严重，并且随着年龄的增长肝脏状况没有改善。除去Jag1 +/-动物肝脏中的两个Sox9基因拷贝，到三周大时可导致50%的致死率，这进一步凸显了SOX9在Jag1 +/-肝病严重程度中的关键作用。

“我们的数据表明，Jag1 +/-动物中一个基因(Sox9)的表达水平发生改变，可导致人类患者从早期胆汁淤积症患者中观察到的肝病表现的全方位变化，这些患者后来表现出明显的改善，所有需要相对年轻的患者进行肝移植的方法”，Jafar-Nejad说。

当Jafar-Nejad，Adams和他们的同事研究Alagille综合征患者的肝脏样本时，他们发现有证据表明SOX9也可能与人类疾病中观察到的变异性有关。他们发现与轻度肝病的Alagille综合征患者相比，重度肝病的Alagille综合征患者肝脏中SOX9的表达水平和模式有很大差异。

Sox9可能是Alagille综合征的治疗靶标

在Alagille综合征小鼠模型中，降低Sox9水平会增加肝脏状况的严重性这一发现，促使研究人员测试了提高Sox9水平可能改善该模型中肝脏状况的可能性。

亚当斯说：“令人振奋的发现是，阿拉格里综合症小鼠的肝脏中Sox9水平的增加大大改善了胆管发育，而没有导致肿瘤的形成，”。“通过进一步了解为什么Jag1缺陷型肝脏为何对Sox9如此敏感以及Sox9基因表达的增加如何在不对肝脏造成负面影响的情况下改善胆汁的发育，我们可以更接近制定Alagille综合征肝病的治疗策略。”