肿瘤防治杂志2005年12月第12卷第24期　　CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12　No.24・1909・

综述・讲座

p73基因研究进展

朱栋元,　马廷行

山东省肿瘤医院内四科,山东济南250117

Studyprogressinanewmemberofp53family2p73gene

ZHUDong2yuan,MATing2hang

InternalMedicineⅣ,TumorHospitalofShandongProvince,Jinan250117,

【摘要】　p53基因的突变、失活及缺失与

50%的人类肿瘤发生有关,因此p53基因

[ABSTRACT]　Themutation,disactivationanddeletionofp53gene

arerelatedtotheoccurrenceof50%ore,p53

ntyears,

theothermembersofp53familyhavebeendiscovered,alongwith

thecomprehensiveanddeepstudytop53gene.p73geneisthefirst

teincodedbyp73issimilarto

p53proteinnotonlyinthestructurebutalsointhefuncti.p73

proteiniscloselyrelatedtotheoccurrenceoftumor,anditcanre2

ndeeplytheir

similarityanddifferenceinordertounderstandmonethemechanism

oftumoroccurrenandinprovethetumorgenetherapy,whichcan

bringthehopeofconqueringcancereventually.

ChinJCancerPrevTreat,2005,12(24)

:1909-1912

被视为经典的抑癌基因。近年来,随着对

p53基因广泛深入的研究,p53家族的其他

成员不断被发现,其中p73基因是p53基

因家族中被发现的第一个成员。p73基因

编码的蛋白质,无论在结构上,还是在功能

上均与p53蛋白相似,且与肿瘤的发生密

切相关,可抑制细胞增殖,诱导凋亡。深入

了解它们彼此的相似性、差异性,可对研究

肿瘤的发生机制和对肿瘤的基因治疗提供

帮助,为最终攻克癌症带来希望。

肿瘤防治杂志,2005,12

(

24

)

:1909-1912

【关键词】　基因,p73;基因,p53;细胞凋亡;基因表达;肿瘤;综述文献

[KEYWORDS]　genes,p73;genes,p53;apoptosis;geneexpression;neoplasms;reviewliterature

【中图分类号】　R394.2　　　【文献标识码】　A　　　【文章编号】　1009-4571

(

2005

)

24-1909-04

　　癌基因的激活和抑癌基因的失活是导致实体肿瘤

发生的最重要的分子生物学基础,抑癌基因是指一大

类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因,多

以家族形式存在,其中p53基因是迄今为止发现的与

人类肿瘤相关性最高的抑癌基因。作为第一个被发现

的p53基因家族的成员———p73基因,与p53基因共

同组成了一个抑癌基因家族,自1997年被发现以来,

作为候选的抑癌基因倍受研究者的关注。

　　p73基因是Kaghad等[1]在COS细胞cDNA文库

中利用TRS21结合区和互补寡核苷酸杂交中偶然发

现的,定位于人染体1p36.221p36.3。它由13个外

显子和12个内含子组成,具有5个同源异构体,分别

β

、

γ

、

δ

和

ε

。其中p73

α

是全长mRNA形式,而

β

为

α

、

δ

是缺少11、是缺少外显子13,

γ

是缺少外显子11,

12、13的剪切异构体[2]。

1　p73的定位和结构特点

【第一作者简介】　朱栋元,男,山东临沂人,硕士,医师,主要从

事肿瘤内科与临床的研究工作。

Tel:86-531-87984777-82352　E2mail:zhudongyuan75@

　　p73蛋白与p53蛋白相似,由1～54,131～310,345～

380位氨基酸依次组成N2端转录激活区、核心DNA结合

区、C2端寡聚体化区和C2端非特异结合区。分别与p53

的4个氨基酸序列有29%、63%、38%和33%的同源性。

p73中存在与p53的MDM22结合区类似的顺序,与

MDM22和MDM2X结合使结构稳定而不象p53一样被

【通讯作者简介】　马廷行,男,山东威海人,博士,研究生导师,

主任医师,主要从事中西医结合治疗肿瘤的研究工作。

Tel:86-531-87984777-82351　E2mail:chinadm0981@

降解。以上特点表明,p73与p53在靶DNA结合方面具

有高度同源性;p73和p53的转录激活功能相似;但p73

和p53可能存在不同的调控方式[3]。

・1910・

朱栋元,等　p73基因研究进展

2　p73与细胞凋亡

同p53一样,p73也属于转录因子,p73转录活性

的丢失使其丧失诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡的功

能。其作用原理为p73基因过度表达可激活p53基因

的靶基因p21waf

(

p21蛋白是周期蛋白依赖性激酶的

抑制物)[4]。当p73基因第292位上Arg突变为Hig

时,则对p21基因的诱导作用消失。可见,p73基因与

p53基因以同样的途径抑制细胞生长,然而不同的p73

基因转录剪切变异体对细胞生长的影响也不一样[5],

β

对p21的转录激活能力最强,因此它对细胞的生p73

α

其次,p73

γ

抑制作用最弱。长抑制作用也最大,p73

但是Melino等[6]最近的研究显示,p73诱导的细胞凋

亡是由PUMA

(

p53上调的细胞凋亡的调节剂)诱导

的,PUMA引起Bax

(促细胞凋亡蛋白)线粒体迁移和

细胞素的释放。p73的过度表达促进细胞死亡。这

表明PUMA2诱导的Bax线粒体迁移(而不是其直接

反式作用)和细胞死亡相关。人类

δ

NP73,一个缺乏

氨基端激活区的异构体,阻止TAP73引起的和p53

δ

NP73异构体似乎起显性副作用,一样的细胞凋亡。

抑制PUMA/BAX体系,精细的调整p73引起的细胞

凋亡。p73诱导的细胞凋亡是应用PUMA和BAX作

为媒介经过线粒体途径完成的。

加,活化为转录因子,与DNA损伤程度呈正比增加,而

p73不能被激活,Takada等[10]认为p73可能参与了DNA

损伤后的凋亡反应。

4　p73与p53的联系

α

编码p73蛋白的p73基因包括全长的p73

(

TAp73alpha

)和去氨基端的异构体(

DeltaNp73al2

pha

)

,它们有相反的生物功能。在人类恶性肿瘤中,野

生p53从细胞核中消失,因此它作为一个肿瘤抑制物

的功能丧失。Goldschneider[11]在p53不同类型的两

个成神经细胞瘤细胞系:野生p53SH25Y5Y和突变

p53IGR2N291细胞中做实验,结果显示:1

)在

SH25Y5Y细胞中,TA2p73和DeltaN2p73能增强p53

蛋白水平,在IGR2N291细胞中没有改变;2

)仅在

SH25Y5Y细胞能明显的增加TAp73过度表达导致细

胞核p53蛋白的累积;3

)

p21在细胞系中表达增强受

TAp73的影响,在IGR2N291细胞中,p73通过不依赖

p53的旁路途径p73来诱导p21。在SH25Y5Y细胞

系中,过度表达TA的细胞中,两个基因的表达增强,

在过度表达的DeltaN细胞中两个基因表达减弱。结

论:在成神经母细胞瘤(

NB

)中,TAp73能恢复野生型

p53的功能,但突变p53的NB中不会发生。

3　p73与p53的差异

p73与p53无论在基因水平还是在蛋白水平都有很

另外,p73能抑制p53突变的细胞的增殖,p53肿瘤

抑制基因的突变是人类癌症中最普通的基因变异。p73

作为p53家族的成员,能表现p53相似的活性:包括诱导

生长阻滞和细胞凋亡。p53和p73在几个结构区域中有

高度的相似性包括DNA结合区域。这个区域是癌症中

p53突变的位置。突变的p53不能抑制细胞增殖,有抑制

野生型p53显性负性的作用(

dominantnegativeeffect

)。

为了确定突变p53在野生p73上的影响,Willis等[12]在野

生p73的双重诱导系统中建立细胞系表达突变p53,监测

在抗四环素体系中突变p53和在无功能p53肺癌的双亲

β

的表细胞系中表达情况以及在蜕皮素诱导的系统中p73

β

在突变p53出现中,有能力激活p21达情况。野生p73

并能抑制细胞生长。通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋

β

的蛋白表达,亡。此外,在细胞系中野生p53和野生p73

协同反式激活p21并且抑制细胞增殖。在脊椎动物神经

系统中,少突细胞从少突原始细胞中发展而来,可以产生

髓磷脂。OPC

(髓磷脂始细胞)能从生长的鼠视神经中纯

化,并且在PDGF丰富血清培养中受刺激而增生扩散。

OPC在消除甲状腺激素或者PDGF的玻片中被诱导分

化。p53显性负性的作用能抑制取消甲状腺素(

TH

)的

OPC这种分化,提示p53蛋白也许在TH诱导的分化中

高的同源性,在结构和功能上有很多的相似性。两者的

同源碱基序列为215kb;在蛋白上有3个功能区相互对

应。它们都可以诱导细胞凋亡并抑制肿瘤发生。但二者

也存在许多不同之处,主要有如下几点:1

)

p73基因的突

变率低[7]。Knudson二次打击模型预示,p73在1P缺失

的肿瘤中没有发生突变,即使在没有1P缺失的肿瘤中也

没有类似突变。2

)

p73基因多为单等位基因表达而p53

为双等位基因表达。由于在原发性神经母细胞瘤、肺癌、

前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤等其它肿瘤中均未发现p73

突变,Kaghad等[1]提出可能p73是单等位基因表达,遗传

印记已经使父源等位基因拷贝沉寂,母系等位基因一旦

缺失就可导致p73失活,诱发肿瘤。但Mai等[8]研究发现

在正常肺组织中是单等位基因表达,肺癌组织中为双等

位基因表达,p73在肺癌中发生印记丢失,使沉寂的等位

基因被激活。而p53基因为双等位基因表达,一个等位

基因缺失,另一个等位基因发生错位突变从而诱发肿瘤。

当然也不完全如此,Nomoto等[9]发现了p73基因双等位

基因表达的证据。3

)

p73基因不被DNA损伤所诱导。

p53是细胞卫士,在细胞DNA受到损伤时,数量会迅速增

起作用。显性负性的p53抑制全部的p53家族成员p53、

p63、p73,Billon等[13]最新的研究证明p53和p73,也参与

肿瘤防治杂志2005年12月第12卷第24期　　CHINJCANCERPREVTREAT,December2005,Vol.12　No.24・1911・

TH诱导的OPC分化,并且p73在消除PDGF诱导的分

化中起至关重要的作用。这是第一次证明p73在正常的

哺动物细胞分化中起作用。

6　结语

综上所述,p73基因作为p53家族成员,由于它

和p53基因具有高度的序列同源性,结构和功能的相

似性,通常被认为是一个新的侯选抑癌基因,但它与

P53又存在不同的地方:p73的突变率很低,遗传基因

5　p73与肿瘤

p53作为肿瘤抑制基因,>50%的人类癌症发生

了p53基因突变。p53可通过突变而失活,>90%的

突变是错位突变,该突变是通过两个等位基因完全丢

失或者一个等位基因发生显性负作用突变,或者通过

基因剂量起作用。p73与p53明显相似之处是p73也

处在人类肿瘤经常发生缺失的基因区域。

p73在染体中杂合缺失与肿瘤发生:p73基因在

很多肿瘤中存在杂合缺失现象,如皮肤癌、肝癌、腺

癌、神经系统肿瘤、大肠癌等。Nomoto等[9]人检测26

例肺癌,发现p73的杂合缺失(

LOH

)高达42%,腺癌

的LOH为13%,黑素瘤的LOH为20%,前列腺癌的

LOH为5%,大肠癌的LOH为17%。这些研究提示杂

合缺失可能是p73基因失活或变异的重要方式。Miha2

ra等[14]检测了48例肝细胞癌中p73的mRNA表达,等

位基因型及突变情况,发现p73mRNA在肿瘤组织和周

围正常组织中普遍低水平表达,染体杂合丢失发生率

为20%,没有发生突变,只有3例呈多态型改变。结果

说明p73在肝癌中不同于Knudson二次打击模型的形

式起作用。Tannapfel等[15,16]运用免疫组化和原位杂交

的方法检测了129例肝细胞癌和41例胆管癌细胞标

本,p73高水平表达,且只表达于肿瘤细胞。基质细胞,

内皮细胞炎症细胞均测不到。p73阳性表达的患者比

阴性表达的患者预后更差,说明p73的表达与预后密切

相关,但原因尚不清楚。

p73甲基化与肿瘤:在一些肿瘤组织中存在较高比

例的p73mRNA阴性表达,这与p73基因CPG岛的异常

甲基化有关。Dong等[17]在少突神经胶质瘤中用半定量

RT2PCR来确定Tp73的转录水平,Tp73表达的组织中

有42%的瘤组织表达比正常组织低五成。用亚硫酸氢

盐基因组序列分析显示在Tp73基因5′2区上游第一外

显子异常过甲基化,占少突神经胶质瘤的39%,在正常

脑组织中同一区域未发现有甲基化;在甲基化阳性的

60%的瘤组织中Tp73无转录或转录水平降低。结论

是:在转录水平Tp73的失活是由启动子甲基化引起,

Tp73转录表达减少或丧失可能促进少突神经胶质瘤癌

变。Kawano等在55株ALL和B2NHL的细胞系以

及39例原发性ALL和NHL的患者标本中,检测出

32%的p73不表达。刘明利等[19]研究了儿童急性淋巴

细胞白血病(

ALL

)患者p73基因的异常表达,结果说

明:p73基因甲基化是淋巴细胞恶性肿瘤中p73基因失

活的主要机制,并首次报道了p73基因甲基化是一种密

度不同的甲基化状态。

[18]

表达通常为单基因表达,在DNA损伤时一般不应答,

在细胞生长发育过程中,诱导p53不能诱导的ADA

靶基因等。通过对p73结构、功能以及诱导、活化调控

机制的进一步研究,可对肿瘤发生发展的机制有新的

了解,并且可以为今后肿瘤基因治疗提供新的思路。

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收稿日期:2005-09-10　修回日期:2005-10-30

(编辑:陈万军)