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酒精性肝病治疗研究进展

孙韬华，刘振胜，辛永宁

【关键词】酒精性肝病；治疗；研究进展

DOI：10.3969/.1672-5069.2019.02.002

Treatmentofalcoholicliverdisease

266000，ShandongProvince，China

【Keywords】Alcoholicliverdisease；Treatment；Progress

SunTaohua，LiuZhensheng，palHospital，Qingdao

酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）是长

期大量饮酒导致的肝脏疾病，包括脂肪肝、酒精性

肝炎（alcoholichepatitis，AH）、肝纤维化和肝硬化

等。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至引起

肝功能衰竭。2018年，美国胃肠病学院（ACG）发布

酒精性肝病诊治临床指南[1]，中华医学会肝病学会

脂肪肝和酒精性肝病学组亦对酒精性肝病防治指

南进行了更新[2]。本文将结合指南对酒精性肝病治

疗方面最新研究进展进行介绍。

酒精性肝病的治疗原则是：戒酒和营养支持，

减轻酒精性肝病的严重程度，改善已存在的继发性

营养不良和对症治疗酒精性肝硬化及其并发症[2]。

1戒酒

饮酒是ALD患者疾病进展和长期预后的决定

性因素，完全戒酒是治疗各种ALD的基础。巴氯芬

可辅助戒酒，用于ALD患者安全性良好[1]；阿坎酸和

口服纳曲酮可改善酒精使用障碍患者的饮酒状况，

但与安慰剂相比，接受阿坎酸治疗的患者焦虑、腹

泻和呕吐的风险更高；纳曲酮治疗的患者出现头

晕、恶心和呕吐的风险较高[3]；有严重戒断症状者，

2]可使用苯二氮卓类药物[1，。除药物外，也可使用行

生素C、维生素K和叶酸等[2]。对于严重AH患者，

每日摄入热量<21.5kcal·kg-1的患者较高热量摄

入者病死率高，其日常蛋白质摄入量应为1.2～

1.5g·kg-1，热量应摄入35kcal·kg-1，需补充维生

素B1和B族复合维生素，血浆代用品优先选择白

蛋白[1]。此外，还应根据病情需要补充锌等微量元

素，例如，多项研究表明，缺锌与ALD的很多临床

症状密切相关，如肢端皮炎、厌食、夜视受损等[4]；

低锌与肝损伤进展相关[5]；对酒精性肝硬化患者补

充硫酸锌可减轻酒精性肝硬化患者肝纤维化，改

7]善肝功能，降低肝癌发病风险[6，。

2.1维生素D酗酒是骨质疏松的危险因素。据报

道，ALD患者骨量减少者的比例为34%～48%，骨

质疏松者的比例为11%～36%[8]，90%酒精性肝硬化

[9]患者缺乏维生素D（<80nmol/L）。Savietal[10]研究

发现，酒精肝硬化患者维生素D水平较高者

Child-Pugh评分较低。每日服用维生素D1000IU，6

个月内Child-Pugh分级可显著改善。

2.2饮食油脂在动物实验中证实，添加饱和长链

脂肪酸（80-S氢化大豆甘油酯）有利于恢复肠道菌

平衡，减少小鼠ALD病损[11]。可可油（富含长链饱

和脂肪酸）和中链甘油三酯（仅含中链饱和脂肪酸）

可减轻酒精导致的肝损伤和新陈代谢紊乱[12]。饱和

脂肪酸（牛油+中链甘油三酯油）饮食可对酒精导

致的肠肝损伤起到保护作用，而非饱和脂肪酸（玉

米油/亚麻油酸）会加剧损伤[13]。

2.3支链氨基酸在饮食中添加一种特定的氨基酸

制剂可减少ALD小鼠肝组织脂肪蓄积，并减轻肝细

胞线粒体功能障碍[14]。

为干预的方法辅助戒酒。

2营养支持

ALD患者需良好的营养支持，应在戒酒的基础

上提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维

作者单位：266000山东省青岛市市立医院

第一作者：孙韬华，女，32岁。E-mail:sun_taohua@

通讯作者：辛永宁，E-mail:xinyongning@

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3治疗药物研发进展

在2018年更新的酒精性肝病防治指南中，主

要列举了以下几类药物治疗：①糖皮质激素可改善

重症酒精性肝炎患者28d生存率，但对90d和

半年生存率改善效果不明显；②美他多辛可加速酒

精从血清中清除，有助于改善酒精中毒症状、酒精

依赖以及行为异常，从而提高生存率；③S-腺苷蛋

氨酸可以改善ALD患者的临床症状和血清生物化

学指标。多烯磷脂酰胆碱可防止ALD患者组织学

恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类和还原型谷

胱甘肽等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝

细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物

化学指标。双环醇治疗也可改善酒精性肝损伤。

ACG发布的指南指出，确切有效的治疗方法是糖皮

质激素和营养支持，可能有效的药物包括已酮可可

碱、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）和粒

细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulating

factor，G-CSF），同时明确指出肿瘤坏死因子α抑

制剂、抗氧化剂混合物和维生素E、肝细胞分裂素

胰岛素和胰高血糖素、合成类固醇）和丙硫氧嘧啶

对AH无效。

除上述常规治疗药物外，国内外针对ALD患者

的治疗进行了许多新的研究和探索。

3.1针对肠道微生物的治疗在正常情况下，肠内

微生物产生的内毒素（lipopolysaccharide，LPS）只有

极少量能通过门静脉进入肝脏，被肝脏清除。但饮酒

破坏肠道上皮屏障，导致肠道渗透性增强，从而使进

入肝脏的LPS增多，LPS可通过激活TOLL样受体4

toll-likereceptor4，TLR4）引发炎症反应。肠球菌

的过度生长也会促进ALD病情发展[15-17]。因此，肠道

微生物系在ALD发病过程中发挥着重要的作用。

通过调节肠道微生物改善ALD是目前的研究热点。

一项双盲、安慰剂对照研究[18]考察了酒精性肝

硬化患者服用养乐多400的效果，发现养乐多400

可调节肠道菌，改善肝功能。韩国红参、漆酚（从

漆树科植物中提取的一种油）及益生菌（鼠李糖

杆菌R0011和嗜酸杆菌R0052）可显著降低ALD

模型小鼠体内的TLR4水平，改善酒精介导的脂肪

变性，可作为抗ALD的潜在药物[19]。以非吸收性抗

生素（多粘菌素B和新霉素）修复肠内微生态平衡

可减轻模型小鼠ALD[20]。在ALD模型小鼠，肠道微

生物系的改变导致了胆汁酸的肠肝循环紊乱，肠

内胆汁酸受体活性降低，血浆胆汁酸增加[21，22]。给小

鼠灌胃肠道专属性胆汁酸受体激动剂fexaramine，

可减轻酒精导致的肝损伤。一项考察利福昔明（一

种机体难以吸收的抗生素，在肠道内发挥广谱抗菌

作用）改善酒精性肝纤维化的随机对照临床研究正

在进行中[23]。评价富含抗-LPS抗体的超免疫牛初

用于严重AH患者的安全性和有效性的随机、安慰

剂对照临床研究亦正在开展[24]。若此两项研究能得

到预期的结果，可能会为ALD的治疗开辟出一条全

新的治疗路径。

近期有研究表明[25]，长期饮酒可导致肠内真菌

生长异常（腐质霉属、镰刀菌属、曲霉属显著增加，

而念珠菌属减少），抑制这些细胞生长可减轻小鼠

ALD病变特征，而敲除小鼠肠HIF-1α基因可诱导

肠道微生态失调和屏障功能障碍，从而加剧酒精性

肝病[26]。

3.2针对免疫细胞的研究肝脏枯氏细胞（Kupffer

cells，KCs）、中性粒细胞等免疫细胞在ALD的发病

过程中发挥着重要的作用[24]。但它们的作用具有多

重性，例如，一方面，耗竭KCs可显著减少ALD模

型小鼠的肝损伤；另一方面，活化KCs能促进肝部

分切除后的肝脏再生[27，28]，意味着其在修复酒精导

致的肝损伤过程中也有可能发挥作用。中性粒细胞

的作用有些类似。因此，单纯抑制免疫细胞的功能

是不可取的，应从恢复免疫细胞功能、避免过度的

炎症反应入手，例如，选择应用可从骨髓动员中性

粒细胞的G-CSF注射等。Singhetal[29]将46例严重

酒精肝炎患者随机分成两组，一组接受标准治疗联

合G-CSF治疗，另一组仅接受标准治疗。结果显

示，G-CSF可安全有效地改善重症AH患者的肝功

能，提高90d生存率。之后，该团队考察了标准疗

法、标准疗法联合G-CSF和标准疗法联合G-CSF

和NAC对于重症AH患者的疗效[30]，结果显示应用

G-CSF组和G-CSF联合NAC组90d生存率显著

高于标准治疗组，G-CSF组终末期肝病模型

MELD）积分下降显著高于标准疗法组，而在

G-CSF的基础上加用NAC并未额外获益。ACG指

南将G-CSF列为治疗AH可能有效的药物，因而

G-CSF的疗效尚需进一步考察。另有研究发现[31，32]，

粘膜相关固定T细胞（mucosa-associatedinvariant

Tcells，MAIT）在重症AH患者体内数量减少，可能

会导致患者的细菌感染风险增加，MAIT细胞有可

（

（

（

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能成为治疗酒精性肝疾病的一个新的靶点。

3.3针对炎症因子的研究促炎细胞因子和趋化因

子在ALD发病机制中也发挥重要的作用[33]。例如，

白介素-1（interleukin-1，IL-1）在肝功能障碍、细胞

坏死和细胞凋亡以及产生可导致纤维化/肝硬化的

细胞外基质蛋白的过程中均发挥作用[34]。动物实验

表明，使用IL-1受体拮抗剂可明显减弱ALD动物

组织炎症、脂肪变性及肝损伤。因此，IL-1受体拮抗

剂有可能成为治疗ALD的药物[35]。目前，美国有两

项IL-1抑制剂用于AH的临床研究正在进行当中，

疗效值得期待[24]。

3.4针对miRNA的研究KCs中的一种miRNA-

miRNA181b-3p及其靶标输入蛋白α5参与KCs

中TLR4信号通路的调节，在ALD小鼠中表达异

常[36]。一种分子量约为35KD的透明质酸（HA35）可

修复此种异常，对酒精导致的肝损伤和肠损伤有保

护作用。miRNA-233对于ALD患者中性粒细胞浸

润起到重要的调节作用[37，38]。AH患者miRNA-182

上调最明显，在胆汁酸蓄积和炎症反应中发挥着重

要的作用[39]。分析认为，miRNAs可作为治疗肝脏疾

病的一个新的靶点[40]。

3.5中药材提取物诸多研究者从中药材中提取有

效物质，开展ALD治疗效果的研究。例如，从荔枝

果肉中提取的酚醛树脂可减轻ALD小鼠肝细胞线

粒体功能紊乱[41]，调节肠道菌失调，缓解肝脏炎

症，从而减轻酒精性肝损伤。补充枸杞多糖可以通

过抑制硬脂酰辅酶A脱氢酶1改善雌性小鼠酒精

性肝损伤。玉木耳多糖可通过多种代谢通路对抗

ALD，保护肝功能。此外，研究表明，柚皮苷、甘草酸、

天麻素、白灵菇菌丝多糖、丹参、海藻寡糖等对ALD

均有一定的调节作用。但目前上述研究均仅限于动

物实验阶段，在中的安全性及有效性仍属未

知。

ALD是世界性的难题，戒酒是最基本的治疗措

施，营养支持也非常重要。是否需要药物治疗，用哪

些药物进行干预，则需根据患者病情，采取个体化

治疗。在ALD的临床治疗过程中应注意，不宜同时

应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及因药

物间相互作用而引起不良反应。此外，ALD患者肝

脏常伴有肝纤维化的病理学改变，故应重视抗肝纤

维化治疗。同时，应积极处理酒精性肝硬化的并发

症，例如食管胃底静脉曲张破裂出血、自发性细菌

性腹膜炎、肝性脑病和肝细胞癌等。

除药物治疗外，严重酒精性肝硬化患者可考虑

接受肝移植。在美国，ALD已取代丙型肝炎，成为肝

移植的主要原因。患者在接受移植前，需评估戒酒

状态，还需对并发症、营养状况等进行评估，而移植

术后的康复追踪，需精神学、心理学、移植团队等专

家的共同参与。

为解决ALD这一难题，国内外研究者不断在探

索疾病发生机制，开发新的动物模型和新的生物标

志物，追求更准确的诊断技术。相信随着对疾病认

识的提高，治疗方法也会不断发展，最终使更多患

者获益。

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（收稿：2019-01-02）

（本文编辑：陈从新）