第15章性早熟与青春发育迟缓

提纲：

一、性早熟

（一）定义

（二）性早熟的分类与病因

（三）真性性早熟的病因与发病机理

（四）假性性早熟的病因与发病机理

（五）临床特征

（六）女性同性性早熟的诊断

（七）女性同性性早熟的治疗

二、青春发育异常延迟

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一、性早熟

（一）定义

性早熟（ualprecocity）是指任何一个性征出现的年龄早于正常人的平均年龄2

个标准差，亦即性征提前出现。提前出现的性征与性别一致时称为同性性早熟（isoual

precociouspuberty）与性别不一致时称为异性性早熟（contraualprecociouspuberty）,

亦即女性男性化或男性女性化。男女儿童中性早熟发生率约为0.6％，女性多于男性，约占

3/4。

临床应用女性8岁前房发育（thelarche）、与10岁前月经来潮（menarche）属女性

同性性早熟。女性先天性肾上腺皮质增生时的男性化表现是由于21或11羟化酶等缺乏属性

发育异常，不列为性早熟范围。女性青春期前有男性化肿瘤而出现男性化表现时，可冠以假

性女性异性性早熟，但较为罕见。若在成年后发生男性化肿瘤即诊断为男性化肿瘤。本章重

点介绍女性同性性早熟。

（二）性早熟的分类与病因

性早熟主要分为二大类：真性性早熟（trueprecociouspuberty）与假性性早熟（pseudo

precociouspuberty）。真性性早熟又称完全性（complete）、中枢性（central）或GnRH

依赖性（GnRHdependent）性早熟。假性性早熟又称不完全性（incomplete）或外周性

（peripheral）性早熟。一般常用真性与假性性早熟。

真性性早熟是指下丘脑-垂体-卵巢轴的功能提前激活，有卵泡发育，雌激素增多，刺激

内膜而出血；假性性早熟是指并非由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素刺

激内膜而引起的出血，或单纯的房早熟。早熟（adrenarche）属肾上腺提前分泌雄激

素，国内女性临床少见。

性早熟的分类病因：

真性性早熟的病因：有特发性（idiopathic）或体质性（ctitutional）与中枢器质

性病变（centralorganic）二类，以体质性为多见。近年来造影技术的改进，中枢器质性

病因在逐渐增多。

假性性早熟病因：外源性雌激素，内源性分泌雌激素肿瘤，房早熟，甲低，McCune

Albright综合征等。

（三）真性性早熟的病因与发病机理

近年来对胎儿期、婴儿期与青春期下丘脑-垂体-卵巢轴生理功能的进一步了解。对所谓

的特发性或体质性病因，实际上是下丘脑-垂体-卵巢轴功能的提前激发，这种提前激发也可

以是由于器质性的病变。

1．特发性病因发病机理：在女性胚胎10周时已出现GnRH与FSH和LH，至孕中期已建

立负反馈功能，以后停留在抑制状态直至分娩。当胎盘娩出后，由于胎盘激素主要是雌激素

全部消失而解除了抑制。出生后5天，促性腺激素开始上升，3个月内雌激素出现暂时增多，

有时临床表现为房稍增大，卵巢内亦可见囊状卵泡。此后促性腺激素下降，维持在低水平

至4岁左右。在儿童期下丘脑-垂体维持在下调节的状态，至青春发育前GnRH再次开始在夜

间出现脉冲，而先后有FSH与LH的反应。最后GnRH脉冲昼夜一致达到出现正常的月经周期。

因此女性下丘脑-垂体-卵巢轴的功能自胎儿起已建立，儿童期只是停留在抑制状态，当抑制

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状态被解除即可出现青春发育提前。由于女性下丘脑-垂体-卵巢轴的生理特点，女性易于发

生同性性早熟，出现女性多于男性。为什么下丘脑-垂体-卵巢轴被提前解除抑制尚有待研究

（见13章图13-2）。

2.器质性病因发病机理：近年来由于影像技术的进步，头颅造影显示下丘脑与松果体区

的肿瘤可导致性早熟。下丘脑区如错沟瘤、胶质瘤、星形细胞瘤；松果体区如生殖细胞瘤、

视神经胶质瘤、神经纤维瘤。颅咽管瘤常致青春延迟，偶亦合并早熟。少见的异位绒毛促性

腺激素癌、肝细胞癌与畸胎瘤亦有分泌GnRH。

（四）假性性早熟的病因与发病机理

假性性早熟的病因不是由下丘脑-垂体-卵巢轴的激活而是由其它来源的雌激素或其它

原因。

1.外源性雌激素：可因误服雌激素，含雌激素的药物如口服，含雌激素的品

或化妆品等；产后哺期母亲已来月经,母亲体内有高雌激素水平等（图15–1、图15-2）。

图15–1外源性雌激素

误服己烯雌酚

图15–2外源性雌激素

母亲哺期服口服

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2.内源性雌激素：可来自少见的卵巢颗粒细胞与泡膜颗粒细胞瘤（卵巢囊肿）分泌雌激

素。肾上腺分泌雌激素瘤更为罕见。

3.房早熟（thelarche）：8岁前单独出现房发育，其病源尚不十分清楚，可以是双

侧，亦有是单侧，说明与局部靶组织的敏感性有关。房早熟雌激素水平不高，不刺激内膜

而无出血，不影响身高，不影响正常月经初潮。有时房早熟是性成熟的先驱，房早

熟可以是真性早熟的早期症状，而后发展为真性早熟，应注意随诊观察。房早熟可自行消

退，亦有持续至月经来潮（图15–3、图15-4）。

图15–3房早熟（双侧）1岁9个月

图15–4房早熟（单侧）

4.原发性甲状腺功能低下，可出现房早熟。当甲状腺功能低下使促甲状腺激素升高，

亦可能影响促性腺激素增多而影响房早熟，严重的甲低可出现卵巢囊肿。补充甲状腺激素

即能使增大房消退。

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Albright综合征：是一种先天性全身性多发性骨纤维性发育不良疾病

（polyostoticfibrousdysplasia）。患儿全身有多处骨发育不良或囊性变，易发生骨折。

骨病变在皮质，可涉及长骨与颅底，有时使面部不对称。皮肤有典型的浅棕素斑（图

15–5、图15-6）。患者可有自发性卵巢囊肿，超声检查囊肿一般不对称，大小常变异，属非

促性腺激素依赖性卵巢囊肿。目前认为是由于某些细胞系的显性体质性变异（dominant

somaticmutation）所致，Gs亚单位基因发生点突变造成环腺苷酸途径功能改变。囊肿产

生波动的雌激素水平导致性的发育与无排卵月经。

图15–5McCuneAlbright综合征

右大腿前素斑

图15–6McCuneAlbright综合征

骨囊性变

（五）临床特征

真性性早熟，无论是体质性或器质性均有不规律的出血、房发育、雌激素水平升

高，骨龄提前2年以上，身高与体重均高于同龄女性。

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假性性早熟，外源性雌激素从详细的病史中可找到线索，外源性雌激素尤以用已烯雌酚

的患者晕着深，重时近黑；内源性可发现有卵巢肿瘤。单纯房早熟无出血，雌

激素水平不高，骨龄与年龄相符，生殖器不发育。McCuneAlbright综合征中有其典型的临

床特征，不难区分（表15–1、表15-2）。

表15–1109例女性性早熟的性征发育、雌激素水平及骨年龄

性征发育*涂片雌激素水平骨年龄

总雌激素雌激素

分类月生例影响低落例提符

数殖

房经器数高中轻轻中高数前合

真性性早熟6363543860－2733－－－59563

假

性房早熟2222－522－－－614221－21

性外源性23221417212865－－19－19

早肿瘤11111－－1－－－1－1

熟

总数109104100

*均（-）

表15–2特发性真性性早熟与房早熟的临床鉴别

鉴别项目特发性真性性早熟房早熟

房发育发育

生殖器发育不发育

月经有无

雌激素水平轻度影响以上轻度低落以下

骨年龄提前与实际年龄相符

发病时身高高于同年龄与同年龄相符

发病时体重重于同年龄与同年龄相符

（六）女性同性性早熟的诊断

诊断的目的是区分真性性早熟与假性性早熟，因二者治疗与预后不同。

1.详细的病史与检查：是特发性或器质病变确诊的关键。病史应注意有无接触雌激素史，

脑部有无创伤，或炎症史，了解发病经过，有无家族遗传病病史。出血常是性早熟的第

一症状，需要与其它病因的幼儿或儿童的出血相鉴别，如炎、异物及生殖道肿

瘤等。生长发育快常是重要表现之一。

2.体格检查：注意身高与体重是否超龄。房发育及其级别，晕着深浅，外源性雌

激素尤以接触已烯雌酚者晕着极深，一目了然。全身皮肤有边缘平整的素斑，提示

McCuneAlbright综合征，甲状腺有无肿大或结节，外生殖器是否发育或与年龄相符，有无

着，是否早现，分泌是否增多，盆腔、子宫是否增大，双侧有无肿块或卵巢肿瘤。

外阴有无男性化表现如增大，需寻找雄激素来源，雄激素肿瘤或肾上腺皮质增生。

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3.内分泌检查：首先了解雌激素水平，简单的方法可用涂片观察角化细胞指数，以

后在治疗与随诊中均需用以监测雌激素水平是否下降作为有效的指标，比取血更易被小儿接

受。除测血性激素水平（E2，T）外亦应测垂体激素LH、FSH、PRL水平有无升高；测甲状腺

激素TSH、T3、T4，了解甲状腺功能是否低落。真性性早熟、外源性雌激素、分泌雌激素肿

瘤均有雌激素升高，其它假性性早熟如房早熟，雌激素水平不升高。若有肾上腺早熟应进

一步测肾上腺功能，除外先天性肾上腺皮质增生（congenitaladrenalhyperplasia）或肾

上腺肿瘤，后者较为少见。

4.骨龄：在性早熟中甚为重要，X线测骨龄比实际年龄提前2年以上为骨龄提前，真性

性早熟骨龄95％提前，假性性早熟骨龄均与年龄相符。

5.超声检查：卵巢有无囊肿，子宫是否增大，肾上腺有无肿瘤在诊断性早熟中可提供重

要的资料，已成为常规之一。

6.促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验：真性性早熟是由于下丘脑-垂体-卵巢轴系的

提前激活，单次测定血中促性腺激素由于青春前与青春期时的数据常有重叠而无助于鉴别诊

断真、假性性早熟。此后又考虑采用GnRH兴奋试验，Cavallo等对44例女性性早熟进行标

准的兴奋试验，测定对照与刺激后15、30、45与60分钟或10、20、30、45与60分钟的血

LH与FSH水平，共需取血5～6次。分析结果发现，30～60分钟时LH与FSH上升的曲线是

平行的，方法具有高敏感性与特异性。作者亦分析了LH:FSH与FSH在诊断中均无明显的不

同。因此建议改为注射GnRH100g后30～60分钟内取血一次测LH的兴奋程度，临床已广

泛使用。目前尚无固定的GnRH兴奋试验的标准结果。

分析兴奋试验的结果时尚需结合临床，如有一例房早熟初次测定符合房早熟，但此

例后又发展为真性性早熟。亦有真性性早熟早期测定LH尚未升高，而已出现雌二醇的分泌。

因此GnRH兴奋试验阴性亦并不能除外真性性早熟，需随诊观察疾病的发展过程。

（七）女性同性性早熟的治疗

真性性早熟与假性性早熟的治疗完全不同。真性性早熟需抑制激发的下丘脑-垂体-卵巢

轴的功能直至10岁以上正常月经来潮的年龄，所以是长期的，需要定期随诊。

假性性早熟属外源性雌激素者，寻找雌激素来源而停止继续接触。内源性雌激素如卵巢

肿瘤，切除肿瘤即停止雌激素来源。房早熟无需治疗，定期随诊观察是否发展为真性性早

熟或是否按月经初潮年龄正常发育。甲低者补充甲状腺激素，在内分泌科随诊。McCune

Albright综合征进行对症治疗。

不论真性或假性性早熟，发现有卵巢囊肿者，摘除囊肿，并不停止产生雌激素。

真性性早熟需抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，停止卵泡发育分泌雌激素，抑制下丘脑

-垂体-卵巢轴的功能可用孕激素或GnRH激动剂二大类。孕激素通过负反馈抑制促性腺激素，

抑制合成性激素而造成闭经。GnRH激动剂使用初期激发促性腺激素的释放，连续使用，产

生降调节而使促性腺激素下降，性激素合成减少达到卵泡停止发育而停经。

孕激素制剂有孕酮衍生物：如安宫黄体酮，甲地孕酮，氯地孕酮等，前者抑制力较轻，

后者作用较强；睾酮衍生物有炔诺酮等，另有抗雄激素的环丙孕酮（cyproteroneacetate）。

GnRH在其第6位和第10位的氨基酸被替代，从而加强效能和延长了作用时间，已有多

种制剂（表15-3）。

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表15–3常用的GnRH激动剂

被替代的氨基酸

制剂强度*半衰期（min）使用途径

第6位第10位

LeuprorelinD-亮氨酸乙基胺15180（1mg皮下）皮下，喷鼻

BuserelinD-丝氨酸乙基胺5075（1mg皮下，皮下，喷鼻

0.5mg静脉）

Nafarelin萘-丙氨酸－200～300240（0.2mg皮下）皮下，喷鼻

HistrelinD-组氨酸乙基胺100<60皮下

GoserelinD-丝氨酸氮甘氨酸－7小时埋植

DeslorelinD-氨酸乙基胺

TrytorelinD-氨酸－10050皮下，肌肉

*强度以鼠动情期被抑制作为计算基础，天然GnRH为1

国外临床使用安宫黄体酮与环丙孕酮抑制力度不强，效果不理想，使用GnRH制剂后效

果明显。用药初期1～2个月有促进作用，此后开始出现抑制作用出血停止，各项指标

如雌激素、促性腺激素与GnRH兴奋试验均下降而恢复正常水平，生长亦被抑制。每月肌肉

注射一次，效果比鼻喷好，鼻喷用药剂量大，但费用昂贵，国内难于推广。

国内开始临床试验口服时发现氯地孕酮有较强的抑制力，强于安宫黄体酮、甲地

孕酮与炔诺酮。60年代末，国内市场上亦无GnRH激动剂，多数农村患者以口服价格

低廉，服用亦方便，且能坚持长期用药。当时武汉生产氯地孕酮可供临床使用。1986年北

京协和医院报道女性同性性早熟109例采用氯地孕酮治疗39例，随诊10年，与对照未治疗

20例比较，控制月经及身高均尚满意。其主要副作用1例服药2年，肝功能上升，停药半

年肝功能恢复。近年氯地孕酮停止生产，又改用18-甲基炔诺酮（18-甲）同样有良好的效

果，仍需随诊观察。

用药方法，在确诊真性性早熟后肝功正常即起用18-甲4mg/日，一个月随诊一次涂

片，若雌激素下降不满意可加量至6～8mg/日，雌激素下降至正常女孩年龄的水平时可逐渐

减量至2～4mg/日维持量。观察涂片雌激素水平，调整孕激素剂量，以最小剂量能控制

低水平雌激素为度。定期查肝功，一般副作用极少。用药至10岁以上28例停药，26例已

有正常规律月经。国内应用较强作用的孕酮制剂亦取得良好的效果，使用方便经济，均能满

足治疗需要。

性早熟的儿童在5～6岁以下发病时年幼无知，其心理状况并不提前。6岁以上的患儿

可能出现困惑或害羞。家长的紧张与焦虑，在家中将影响患儿的心理，造成精神负担。医生

应对家长细心解说，解除顾虑，积极配合精心治疗是完全可以使患儿正常发育，不影响今后

结婚与生育。

二、青春发育延迟

青春发育比正常人初现的平均年龄晚2个标准差以上时属青春发育延迟，一般临床以

13岁不发育，应进行检查。若女孩因剧烈运动，如舞蹈演员，体育比赛，或慢性疾病时可

推迟至14岁进行检查，第二性征初现后约2～3年应出现月经初潮。16岁未现初潮为发育

延迟，18岁尚无初潮应诊断为原发闭经。

青春发育延迟原因较多，如性发育异常与闭经等，可参考各有关章节。

（葛秦生）

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