.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

喹诺酮杂合体的抗大肠埃希菌活性(二)

张婷婷1，冯连顺2编写刘明亮2，郭慧元2审校

（1上海司太立制药有限公司，上海201506；

2中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050）

摘要：杂合体是将两个或多个药效团揉合到一个分子中所形成的全新的分子，其可能具有双重或多重作用机制，是对付耐

药菌的重要武器。经过近30年的发展，已有多个杂合体进入临床评价阶段。值得一提的是，多个喹诺酮杂合体如Ro-23-9424、

CBR-2092、MCB3837及其活性体MCB368由于对药敏型和耐药型包括耐氟喹诺酮、耐多药甚至泛耐药以及难治性致病菌均具有

良好的体内外活性，目前正处于临床评价阶段，有望于不久的将来为人类健康服务。基于此，从喹诺酮杂合体中寻找对药敏型

和耐药型大肠埃希菌均有效的新型抗生素无疑引起了科学家的极大兴趣。本文将重点介绍近年来喹诺酮杂合体在抗大肠埃希菌

领域的最新研究进展，并归纳此类化合物的构-效关系，以启迪药物化学家设计活性更高的候选物。

关键词：喹诺酮；杂合体；抗菌药；大肠埃希菌；构-效关系

中图分类号：R978.1+9文献标志码：A文章编号：1001-8751(2019)03-0222-07

1前言

迄今为止，全球使用过喹诺酮类抗生素的患者

已超过10亿人次。目前，喹诺酮类抗生素已成为继

头孢菌素类之后临床上使用最为广泛的一类广谱、

高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，经过

近60年的广泛使用，细菌对这类药物的耐药性日益

增强。因此，有必要研发新型喹诺酮类抗菌药。

将两个或多个活性分子或药效团揉合到一个分

子中的杂合体策略无疑是克服耐药性的有效手段之

一，引起了科学家的广泛关注。与母药相比，杂合

体不仅可能具有双重或多重作用机制，而且具有拓

展抗菌谱、改善药代动力学和减少毒副作用的潜

力。尽管杂合体策略起步较晚，但该领域成绩斐然

如某些喹诺酮杂合体对药敏型和耐药型包括耐氟喹

诺酮、耐多药甚至泛耐药以及难治性致病菌均具

有良好的体内外活性。其中，喹诺酮杂合体Ro-23-

9424、CBR-2092、MCB3837及其活性体MCB368目

前正处于临床评价阶段，结果值得期待。显然，将

喹诺酮与其它药效团杂合无疑是发展新型抗大肠埃

希菌药物的有效手段。

喹诺酮C-7位取代基与抗菌谱、抗菌活性、生物

利用度和安全性息息相关，且C-7位被认为是最适合

修饰的位点。值得注意的是，增大C-7位取代基的分

子量或体积并不会影响这类药物的渗透性，故可向

收稿日期：2019-01-17

作者简介：张婷婷，硕士，主要从事抗菌药物的研究。

此位点引入其它药效团。事实上，向喹诺酮C-7位引

入其它药效团的策略是该领域的研究热点，并取得

了一些成果。

本文将重点介绍近年来将其它药效团引入至

喹诺酮C-7位所形成的杂合体在抗大肠埃希菌领域

的最新研究进展，并归纳此类化合物的构-效关系

(SAR)，以启迪药物化学家设计活性更高的候选物。

2喹诺酮杂合体

2.1喹诺酮-6-氨基尿嘧啶杂合体

6-氨基尿嘧啶可特异性地作用于聚合酶IIIC，故

这类化合物是潜在的抗菌药。喹诺酮-6-氨基尿嘧啶

杂合体可能能同时作用于喹诺酮和6-氨基尿嘧啶的

作用靶点，故具有克服耐药性的潜力。对喹诺酮-6-

氨基尿嘧啶杂合体1的抑聚合酶IIIC和抗药敏型及耐

药型致病菌活性研究结果显示，除杂合体1e(MIC:

20

μ

g/mL)外，其它环丙沙星和诺氟沙星杂合体1a~c

和1e~i(MIC:>40

μ

g/mL，见图1)均对大肠埃希菌J53

无活性。向哌嗪环引入甲基可提高抗大肠埃希菌活

性，如杂合体1j~m(MIC:5~40

μ

g/mL)显示出一定

的活性，但将甲基替换为羟甲基(1n,MIC:>40

μ

g/

mL)时活性大幅下降。其中，杂合体1l(251D)抗大肠

埃希菌J53的MIC为5

μ

g/mL，活性是利奈唑胺(MIC:

>80

μ

g/mL)的>16倍，但弱于诺氟沙星、环丙沙星和

司帕沙星(MIC:1.25,0.313和<0.078

μ

g/mL)。

国外医药抗生素分册2019年5月第40卷第3期

.223.

所有杂合体对聚合酶IIIC均具有良好的活性，

其中的251D(IC

50

:28.9和21.7

μ

g/mL)对拓扑异构酶IV

和促旋酶的活性与萘啶酸(IC

50

:34.6和276

μ

g/mL)相

当或更优，但弱于环丙沙星和司帕沙星(IC

50

:0.4~1.9

μ

g/mL)。体内活性测试结果表明，251D的体内疗效良

好，但该杂合体的水溶性较差，仍需进一步改造。

2.2喹诺酮-唑杂合体

喹诺酮-唑杂合体具有多种生物活性，其中的某

些还具有优秀的抗大肠埃希菌活性。某些甲硝唑-喹

诺酮杂合体2（见图2）显示出潜在的抗大肠埃希菌

活性，SAR研究结果表明，对N-1位而言，环丙基优

于乙基；向C-8位引入氯可提高活性；对R

3

位而言，

取代基的引入对活性不利，且活性顺序为无取代≥

吗啉>吡咯烷>哌啶；将甲硝唑的硝基由C-5位移至

C-4位或用氯取代甲基(3)将导致活性降低；对连接子

而言，吡咯烷基优于哌嗪基。活性最高的杂合体2a

(MIC:0.5

μ

g/mL)抗大肠埃希菌活性是诺氟沙星、环

丙沙星、克林沙星和氯霉素(MIC:4,1,1和16

μ

g/mL)

的2~32倍。对苯并咪唑-诺氟沙星/环丙沙星杂合体4

甲硝唑结构片段

而言，连接子和R

2

位的取代基对活性至关重要，且

连接子的贡献顺序为：无连接子≈次甲基≈甲胺基>次

乙基>亚甲胺基；在R

2

位引入取代苄基和烷基对活性

O

F

O

R

4

R

3

N

H

N

H

N

O

N

n

R

2

n=1,2.

N

XN

R

1

O

OH

1

1a:n=1,X=CH,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1b:n=1,X=N,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1c:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1d:n=2,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1e:n=1,X=C-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1f:n=1,X=C-OMe,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1g:n=1,X=CH,R

1

=t-Bu,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1h:n=1,X=CH,R

1

=2,4-diFPh,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1i:n=1,X=CH,R

1

=4-FPh,R

2

=H,R

3

=Et,R

4

=Me;

1j:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=Me,R

4

=Me;

1k:n=1,X=CH,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H,R

4

=H;

1l(251D):n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=Me,R

3

=Et,R

4

=Me;

1m:n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=Me,R

3

=Et,R

4

=Me;

1n:n=1,X=C-F,R

1

=c-Pr,R

2

=CH

2

OH,R

3

=Et,R

4

=Me.

图1喹诺酮-6-氨基尿嘧啶杂合体1的化学结构

withoutlinker≈-CH

2

-≈-CH

2

NH->-CH

2

CH

2

->-N=CH-

O

F

N

R

3

O

2

N

2

2a:R

1

=cyclopropyl,R

2

=Cl,

H

N

R

3

=morphinyl,linker=

O

F

N

R

5

R=H,Me,Et,Ph,4-MePh,

4-FPh,4-ClPh,2-Py,4-Py,

2-thienyl,3-thienyl,

2-furanyl,3-furanyl.

N

NH

O

OH

H

2

N

R

N

OH

连接子

R

2

N

R

1

O

OH

O

2

N

N

N

Cl

OH

连接子

O

F

N

R

1

O

OH

R

3

N

N

R

2

连接子

N

F

N

O

O

OH

R

2

3

N

R

1

4

4a:withoutlinker,R

1

=cyclopropyl,R

2

=H,R

3

=H;

4b:linker=CH

2

,R

1

=cyclopropyl,R

2

=2,4-di-ClBn,R

3

=H.

N

O

F

N

N

N

6and7

For6,R=H;for7,R=Me.

a:R

1

=cyclopropyl,X=N;

b:R

1

=2,4-diFPh,X=N;

c:R

1

=Et,X=CH;

d:R

1

=CH

2

CH

2

F,X=CH;

e:R

1

=cyclopropyl,X=CH;

f:R

1

=cyclopropyl,X=COCHF

2

;

g:R

1

=cyclopropyl,X=COMe.

O

O

F

O

R

N

Et

11

11a:R=H;11b:R=Me;

11c:R=NH

2.

O

OH

R

S

N

N

H

O

N

R

3

12

12a:R=6-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12b:R=4,7-diCl,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12c:R=6-NO

2

,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12d:R=6-Me,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12e:R=6-F,R

1

=c-Pr,R

2

=H,R

3

=H;

12f:R=6-Cl,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12g:R=4,7-diCl,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12h:R=6-NO

2

,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12i:R=6-Me,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12j:R=6-F,R

1

=Et,R

2

=H,R

3

=H;

12k:R=6-Cl,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12l:R=4,7-diCl,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12m:R=6-NO

2

,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12n:R=6-Me,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me;

12o:R=6-F,R

1

=c-Pr,R

2

=OMe,R

3

=Me.

Ar

F

N

R

2

N

R

1

S

N

N

N

13

O

OH

F

N

X

N

R

OO

OH

X

N

R

1

O

O

OH

S

N

N

S

N

8and9

R

F

NN

R

1

O

O

OH

R

1

S

N

R

2

10

X=H,F,Cl;R

1

=H,Me;

R

2

=H,Me,Ph.

O

X

N

Et

O

OH

For61,R=Et;for62,R=cycloproyl.

a:R=F;b:R=Br;

c:R=NO

2

;d:R=CN;

e:R=OMe;f:R=OEt;

g:R=NAc.

N

Ar=1-Me-5-NO

2

-2-imidazolyl,2-

NO

2

Ph,3-NO

2

Ph,4-NO

2

Ph;X

=CH,N;R=Et,cyclopropyl.

图24-喹诺酮-唑杂合体2~13的化学结构

.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

不利。其中，代表物4a,b(MIC:0.125~1

μ

g/mL)对所

测大肠埃希菌DH52和JM109的活性是诺氟沙星和环

丙沙星(MIC:1~2

μ

g/mL)的2~16倍。杂合体4b不仅

对哺动物细胞极低，而且对膜有活性，且未激发

细菌的耐药性。值得关注的是，杂合体4b可抑制大

肠埃希菌生物膜的形成。喹诺酮-咪唑杂合体5(MIC:

3~>100

μ

g/mL)对大肠埃希菌的活性远逊于环丙沙星

(MIC:0.015

μ

g/mL)，仍需进一步优化。

将3-氨基吡咯并[3,4-c]吡唑引入至各种喹诺酮

母核，将导致活性急剧降低，如几乎所有的杂合体

6和7对所测所有5株大肠埃希菌均未显示出任何活

性。尽管部分环丙沙星-/诺氟沙星-苯并噻唑-4-噻唑

啉二酮杂合体8和9(MIC:2~16

μ

g/mL)显示出潜在的

抗大肠埃希菌活性，但弱于母药环丙沙星和诺氟沙

星(MIC:0.78和6.25

μ

g/mL)。将噻唑(10)或噁唑(11)

直接嵌入到喹诺酮的C-7位将大幅降低抗大肠埃希

菌活性，但若连接子合适，某些喹诺酮-苯并噻唑杂

合体的活性相对于母药则有所增强。诺氟沙星/环丙

沙星/加替沙星-苯并噻唑杂合体12抗大肠埃希菌的

MIC为6~140

μ

g/mL，与母药诺氟沙星、环丙沙星

和加替沙星(MIC:25,40和100

μ

g/mL)相当或更优。

SAR显示，氟喹诺酮的种类对活性有显著影响，且

诺氟沙星>环丙沙星>加替沙星。代表物12b(MIC:6

μ

g/mL)的活性是诺氟沙星、环丙沙星和加替沙星的

4.16~16.66倍，具有进一步研究的潜力。进一步研究

显示，将噻二唑和噁二唑引入喹诺酮的C-7位如13对

活性不利。

克林沙星-1,2,4-三氮唑杂合体14(MIC:1~32

μ

g/mL，见图3)具有中等强的抗大肠埃希菌活性，

但均弱于母药克林沙星(MIC:0.5

μ

g/mL)。环丙

取代苯基为高活性所必需

，且含有供电子基时对活

性有利

O

F

R

HO

N

NN

HN

N

Cl

14

N

O

OH

替换为氧不会

降低活性

沙星-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮15(MIC:0.006~0.71

μ

mol/L)的抗大肠埃希菌活性在亚微摩尔级，且绝大

多数优于母药环丙沙星(MIC:0.045

μ

mol/L)。SAR表

明，硫酮对高活性至关重要；1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫

酮片段C-3位的取代苯基为高活性所必需，且含有供

电子基时对活性有利；羟基在苯环的邻位和间位优

于对位；1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮片段的N-4位为苯

基或苄基时活性优于烷基；将N-R

2

部分替换为氧不

会降低活性。杂合体15a~d对大肠埃希菌的MIC低至

0.006

μ

mol/L，是母药环丙沙星的7.5倍。

氟环丙沙星-1,2,4-三氮唑-5(4H)-硫酮杂合体16显

示出优秀的抗菌活性，这类杂合体(MIC:≤0.04~0.10

μ

g/mL)对所测2株大肠埃希菌的活性与环丙沙星和左

氧氟沙星相当。环丙沙星-/诺氟沙星-1,2,3-三氮唑杂

合体17对所测大肠埃希菌也具有潜在的活性，MIC

为0.12

μ

g/mL，而喹诺酮-四氮唑杂合体18和19的活

性弱于相应的母药。

噁唑烷酮-喹诺酮杂合体20(MIC:0.5~>32

μ

g/

mL，见图4)的抗大肠埃希菌活性弱于环丙沙星(MIC:

≤0.03

μ

g/mL)。噁唑烷酮-喹诺酮杂合体MCB3837是

一种新型水溶性可注射前药，可在体内转化为活性

物质MCB3681。临床试验结果显示，MCB3837和

MCB3681对包括大肠埃希菌在内的多种致病菌具有

极为优秀的活性，且二者与现有的所有抗生素无交

叉耐药性，提示这类杂合体作用机制全新。目前，

MCB3681正处于III期临床评价阶段，结果值得期待。

2.3喹诺酮-呋喃/噻吩/吲哚杂合体

呋喃、噻吩和吲哚(包括靛红)是常见的药效团，

其衍生物具有包括抗菌在内的多种生物活性。因

此，有必要将呋喃、噻吩和吲哚与喹诺酮杂合以获

O

F

OH

N

R

1

R

2

N

S

15

16

N

N

N

N

N

F

O

OH

O

F

R

1

R

2

N

S

N

N

N

N

O

14a:R=4-Me;14b:R=4-Cl;

14c:R=4-F;14d:R=3,4-diCl;

14e:R=3,4-diF;14f:R=2,4-diCl;

14g:R=2,4-diF.

O

F

N

N

N

N

N

R

1

O

OH

硫酮对高活性至关重要

苯基或苄基时活

性优于烷基

15a:R

1

=2-OHPh,R

2

=Bn;

15b:R

1

=3-OHPh,R

2

=Bn;

15c:R

1

=3-OHPh,R

2

=4-FBn;

15d:R

1

=3-OHPh,R

2

=4-OMePh.

O

F

N

N

N

N

S

18

N

F

N

N

O

OH

N

N

N

S

R

O

N

F

N

N

O

O

OH

R

N

17a:R=H,R

1

=cyclopropyl;

17b:R=Me,R

1

=cyclopropyl;

17

17c:R=NO

2

,R

1

=cyclopropyl;

17d:R=H,R

1

=Et;

17b:R=Me,R

1

=Et;

17c:R=NO

2

,R

1

=Et.

19

19a:R=Et;19b:R=Ph;19c:R=Bn;

19d:R=4-BrPh;19e:R=4-CF3Ph;

19f:R=2,3,4-triFPh;19g:R=3,4,5-triOMe.

图34-喹诺酮-三氮唑/四氮唑杂合体14~19的化学结构

国外医药抗生素分册2019年5月第40卷第3期

.225.

得活性更高的候选物。

总体而言，氟喹诺酮-呋喃杂合体21(MIC:

0.049~8

μ

g/mL，见图5)的抗大肠埃希菌活性弱于相应

的氟喹诺酮-噻吩杂合体22(MIC:0.0075~64

μ

g/mL)。

向噻吩的C-4位引入硫甲基或溴或将噻吩-2-基转变为

噻吩-3-基(23)均会导致活性下降。对噻吩杂合体22而

言，氟喹诺酮母核对活性至关重要，且贡献顺序为环

丙沙星>依诺沙星>诺氟沙星。与羰基杂合体相比，肟

基衍生物的活性有所降低。其中，代表物22a,b的MIC

为0.0075

μ

g/mL，活性是环丙沙星、依诺沙星和诺氟沙

星(MIC:0.06,0.13和0.25

μ

g/mL)的8~32倍。

3-芳基呋喃-2(5H)-酮可作用于酪氨酰-转运核糖

核酸(tyrosyl-tRNA)合成酶，将其与氟喹诺酮杂合可

能会获得多作用靶点抗菌药。诺氟沙星-、依诺沙

星-、沙氟沙星-和环丙沙星-3-芳基呋喃-2(5H)-酮杂

合体24对包括耐多药大肠埃希菌在内的多种耐药菌

具有广谱抗菌活性。SAR显示，氟喹诺酮母核影响

抗大肠埃希菌活性，且顺序为环丙沙星>沙氟沙星>

依诺沙星>诺氟沙星；苯环上取代基的位置对活性的

贡献顺序是邻位>间位>对位；用大体积的氯、溴、

甲基和甲氧基代替苯环上的氟将导致活性降低，这

可能由于大基团阻止了杂合体与蛋白质结合所致。

O

F

linker

N

X

20

NHAc

linker=piperazinyl,3-amino-azetidinyl,

3R-aminopyrrolidinyl;X=C-F,N

N

O

O

N

O

OH

杂合体24a,b对耐多药大肠埃希菌的MIC分别为0.11

和0.37

μ

g/mL，是环丙沙星(MIC:5.65

μ

g/mL)的51和

15倍。酶测试结果表明，杂合体24a是潜在的多靶点

抑制剂，其对DNA促旋酶和tyrosyl-tRNA合成酶的

IC

50

分别为1.15

μ

M和0.12

μ

mol/L。

与母药诺氟沙星、环丙沙星和洛美沙星(MIC:

0.31,0.02和0.61

μ

g/mL)相比，其相应的氨基嘧啶亚

胺-靛红杂合体25a~c(MIC:0.0763,0.0095和0.3051

μ

g/mL，见图6)的抗大肠埃希菌活性有所增强，但

加替沙星杂合体25d(MIC:0.02

μ

g/mL)的活性略弱

于加替沙星(MIC:0.015

μ

g/mL)。SAR显示，向靛红

的C-5位引入甲基可提高抗大肠埃希菌活性，但引入

卤素氯和氟并不能提高活性。在大肠埃希菌NCTC

10419感染小鼠模型中，8个所选杂合体25a~c,f,g,i~k

的体内活性优于母药。其中，环丙沙星-靛红杂合体

25j(MIC:0.0002

μ

g/mL，EC

50

:0.62mg/kg)的体内外

抗大肠埃希菌NCTC10419菌活性分别是环丙沙星

(MIC:0.0011

μ

g/mL,EC

50

:1.25mg/kg)的2和5.5倍。

不仅如此，该杂合体的体外抗HIV和MTBH

37

Rv活性

也最高，故该化合物具有治疗HIV患者机会感染的

潜力。诺氟沙星-靛红杂合体26，尤其是26a~f(MIC:

≤0.018~0.15

μ

g/mL)对大肠埃希菌也具有良好的活

O

F

N

N

O

O

N

O

OH

O

OH

F

O

F

N

N

O

OH

O

O

O

O

F

P

OH

O

HO

NHAc

MCB3837

NHAc

MCB3681

图4噁唑烷酮-喹诺酮杂合体20、MCB3837和MCB3681的化学结构

O

O

F

Y

N

O

21

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;

Y=O,NOH,NOMe,NOBn.

NXN

R

R

1

O

OH

Y

N

S

S

22

23

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;

Y=O,NOH,NOMe,NOBn.

F

N

X

N

R

O

OH

Y

N

F

NXN

R

OO

OH

O

O

O

N

N

24

X=N,CH;R

1

=Et,cyclopropyl,4-FPh;

R

2

=H,F,Cl,Br,Me,OMe,OBn.

24a:X=CH,R

1

=cyclopropyl,R

2

=2-F;

24b:X=CH,R

1

=cyclopropyl,R

2

=4-F.

X

N

R

1

R

2

F

O

O

OH

R=Et,cyclopropyl;X=N,CH;Y=O,

NOH,NOMe,NOBn;R

1

=H,SMe,Br.

22a:R=cyclopropyl,R

1

=H,X=CH,Y=O;

22b:R=cyclopropyl,R

1

=H,X=CH,Y=NOMe.

图5呋喃-、噻吩-和吲哚-喹诺酮杂合体21~24的化学结构

NH

2

N

R

N

N

O

MeO

OMe

OMe

R

1

26

26a:R

1

=H,R

2

=O;

26f:R

1

=Br,R

2

=NNHCSNH

2

;

26b:R

1

=Cl,R

2

=O;

26g:R

1

=H,R

2

=NNHCONH

2

;

26c:R

1

=Br,R

2

=O;

26h:R

1

=Cl,R

2

=NNHCONH

2

;

26d:R

1

=H,R

2

=NNHCSNH

2

;

26i:R

1

=Br,R

2

=NNHCONH

2.

26e:R

1

=Cl,R

2

=NNHCSNH

2

;

R

2

N

O

N

F

NN

Et

R

1

27

27a:R

1

=H,R

2

=O;

27b:R

1

=Me,R

2

=O;

27c:R

1

=H,R

2

=NOMe;

27d:R

1

=Me,R

2

=NOMe;

27e:R

1

=H,R

2

=NOEt;

27f:R

1

=Me,R

2

=NOEt.

O

COOH

R

2

N

O

N

F

NN

O

COOH

N

氟喹诺酮

25

25a:norfloxacin,R=H;

25b:ciprofloxacin,R=H;

25c:lomefloxacin,R=H;

25d:gatifloxacin,R=H;

25e:norfloxacin,R=Cl;

25f:norfloxacin,R=Br;

25g:ciprofloxacin,R=Cl;

25h:lomefloxacin,R=Cl;

25i:gatifloxacin,R=Cl;

25j:ciprofloxacin,R=Me;

25k:lomefloxacin,R=Me;

25l:gatifloxacin,R=Me.

图6喹诺酮-靛红杂合体25~27的化学结构

.otesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

性。SAR显示，靛红C-3和C-5位取代基对活性影响

显著，且C-3位取代基的贡献顺序为氨基硫脲>羰基

>>氨基脲，C-3位取代基的贡献顺序为氯>氢>溴。

次丙基连接的环丙沙星-靛红杂合体27对所测的

2株大肠埃希菌具有极为优秀的活性，MIC≤0.03

μ

g/

mL，与环丙沙星和左氧氟沙星(MIC≤0.03

μ

g/mL)相

当。其中，杂合体27b和27d不仅对VERO细胞的毒

性较低(CC

50

:64和256

μ

g/mL)，而且代谢稳定性和体

内药代动力学性质在可接受范围之内。二者可在1.5

h内达到最大血药浓度，且半衰期分别为4.1和3.3h，

AUC分别为4,988和2,865

μ

g/（mL·h），但均不如母

药环丙沙星。

2.4喹诺酮-肟杂合体

肟是第三代和第四代头孢菌素C-7位的常见取代

基，将肟基引入到喹诺酮可改善物理和药代动力学

性质。其中，最具代表性的无疑是吉米沙星、扎博

沙星(DW224a)和DW286。

近年来，本课题组设计合成和评价了若干系列

扎博沙星衍生物28（见图7）、吉米沙星衍生物29和

DW286衍生物30的抗菌活性。初步研究结果表明，

所合成的衍生物具有良好的抗大肠埃希菌活性，某

些化合物的MIC在ng/mL水平。SAR显示，对哌啶而

言，芳基肟优于烷基肟，且芳基上含有供电子基如

甲氧基对活性有利；对吡咯烷和氮杂环丁烷而言，

烷基肟优于芳基肟，且甲肟最优；N-1位取代基对活

吉米沙星结构片段

烷氧亚胺

F

R

2

ON

R

3

N

N

28

X

N

R

1

O

COOH

R

2

ON

R

3

HN

性的贡献顺序位环丙基≥(1R,2S)-2-氟代环丙基>乙

基≈2-氟乙基≥2,4-二氟苯基>6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-

基；C-7位环胺的体积对活性有影响，且小体积的吡

咯烷和氮杂环丁烷总体而言优于哌啶；螺环(28)对活

性不利；向游离氨基引入甲基不利于活性；第二个

肟基的引入(31)导致活性急剧下降；肟基和氨基互换

位置对活性不利。代表物29a~d和30a~d对所测大肠

埃希菌的MIC<8ng/mL，活性不亚于环丙沙星、左

氧氟沙星、吉米沙星和莫西沙星。特别值得一提的

是，IMB-070593(30e,MIC:0.06~64

μ

g/mL)对所测的

9株大肠埃希菌(包括4株产超广谱

β

-内酰胺酶)具有良

好的活性，与巴洛沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和

吉米沙星相当。此外，IMB-070593对难治性致病菌

和耐多药致病菌也具有优秀的活性，且毒性(包括光

毒性、肝毒性和心脏毒性)极低。目前，IMB-070593

正处于临床前研究阶段。

其它喹诺酮-肟衍生物如33和34也具有一定的

抗大肠埃希菌活性，但绝大多数衍生物活性弱于母

药。对化合物33（见图8）和34而言，与相应的酮

相比，肟基的引入对活性不利；肟基对活性的贡献

顺序为甲肟>羟肟>苄肟；对左氧氟沙星-肟衍生物而

言，苯环上连有供电子基如甲基和甲氧基对活性有

利，吸电子基对活性不利。杂合体33a,b(MIC:0.025

μ

g/mL)的活性可与环丙沙星(MIC:0.025

μ

g/mL)相媲

美，而优于诺氟沙星(MIC:0.049

μ

g/mL)。

甲基的引入对活性不利

来自DW286

O

COOH

X

N

R

1

O

F

R

3

HN

R

2

ON

n1

F

N

n

COOH

X

N

R

1

N

n2

-H>-Me

29

n=0,1,2;R

3

=H,cyclopropyl.

29a:n=0,X=N,R

1

=cyclopropyl,

R

2

=Et,R

3

=H;

29b:n=0,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

29c:n=1,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

29d:n=1,X=CH,R

1

=(1R,2S)-2-

fluorocyclopropyl,R

2

=Bn,R

3

=H.

O

FCOOH

X

N

R

1

30

n1=0,1;n2=0,1.

30a:n

1

=1,n2=0,X=N,R

1

=(1R,

2S)-2-fluorocyclopropyl,R

2

=Me,R

3

=H;

30b:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=2-OMeBn,R

3

=H;

30c:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=3-OMeBn,R

3

=H;

30d:n

1

=0n2=1,X=C-OMe,R

1

=

cyclopropyl,R

2

=2,3-diOMeBn,R

3

=H;

30e(IMB-070593):n

1

=0n2=1,X=C-

OMe,R

1

=cyclopropyl,R

2

=Me.

X=N,C-F,C-OCHF

2

,C-OMe;

R

1

=cyclopropyl,CH

2

CH

2

F,Et,

(1R,2S)-2-fluorocyclopropyl,

2,4-diFPh;R

2

=Me,Et;R

3

=H,Me.

两个肟基

O

F

R

2

ON

R

3

ON

N

X

N

R

1

COOH

N

H

2

N

NOR

NH

2

31

32

图7吉米沙星、扎博沙星、DW286及其衍生物28~32的化学结构

国外医药抗生素分册2019年5月第40卷第3期

.227.

2.5其它喹诺酮杂合体

环丙沙星-卡那霉素A杂合体35（见图9）和环丙

沙星-氨基糖苷杂合体36对所测的4株药敏型和耐药型

大肠埃希菌具有潜在的活性，MIC为0.28~48

μ

g/mL，

优于卡那霉素A和氨基糖苷(MIC:12~384

μ

g/mL)，但

远弱于环丙沙星(MIC:<0.005~0.05

μ

g/mL)。进一步研

究发现，这类杂合体对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的

抑制活性与环丙沙星相当，且可克服绝大多数氨基糖

苷的耐药机制，减缓耐药性产生的速率。

喹诺酮-碳青霉烯杂合体也具有潜在的抗大肠埃

希菌活性，其中，杂合体37a,b(PGE-42816和PGE-

9464192,MIC:≤0.06

μ

g/mL)的活性可与环丙沙星相

媲美。利福霉素-喹诺酮杂合体CBR-2092(TNP-2092,

O

F

R

N

Y

33

NXN

R

1

COOH

38)对DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的抑制活性较为均

衡，且对包括耐氟喹诺酮和耐多药致病菌在内的革

兰阳性菌和阴性菌具有良好的体内外活性。目前，

CBR-2092正处于II期临床研究阶段，有望于不久的

将来为人类健康服务。

氟喹诺酮-嘧啶杂合体如39(MIC:0.5~1

μ

g/mL)对

药敏型大肠埃希菌具有一定的活性，但对耐环丙沙

星和甲氧苄氨嘧啶临床分离株无任何活性。环丙沙

星-葡萄糖杂合体40a和环丙沙星-半糖杂合体40b对

药敏型大肠埃希菌的MIC≤0.03

μ

g/mL，与环丙沙星

相当，但对耐环丙沙星株无活性，提示这类杂合体

与环丙沙星的作用机制相同。1,2,3-三氮唑连接的喹

诺酮-糖杂合体41(MIC:6.25~>50

μ

g/mL)仅显示出弱

O

F

NR

N

n

N

O

N

COOH

34

n=1,2;R=OH,OMe,OEt.

O

R

1

=cyclopropyl,Et,

X=CH,C-FN;Y=H,4-F,4-Cl,4-33a:R

1

=cyclopropyl,X=CH,R=

Br,4-Me,4-OMe,2,4-diF,2,4-diCl;

NOMe,Y=2-Cl;33b:R

1

=cyclopropyl,

R=O,OH,OMe,OBn.

X=CH,R=NOMe,Y=2,4-diCl.

图8喹诺酮-肟衍生物33和34的化学结构

NH

2

HO

HO

O

OH

H

2

N

O

HO

HO

O

F

H

N

N

N

N

N

X

N

N

N

H

2

N

OH

35

-

OO

OH

H

2

N

HO

HO

H

2

N

N

Y

NH

2

O

OH

36

OOH

O

O

O

O

NH

2

OH

O

NH

2

OH

H

H

S

O

N

O

OH

37a(PGE-42816)

O

F

N

N

N

NN

O

OH

HN

O

F

N

F

O

OH

N

X

N

N

OH

O

OH

O

Y

N

F

H

2

N

O

HO

OO

a:X=-CH

2

CH

2

,Y=-CH

2

-;b:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-CH

2

-;c:

X=-CH

2

-pC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-CH

2

-;d:X=-(CH

2

)

6

-,Y=-CH

2

-;

e:X=-CH

2

-mC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-CH

2

-;f:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-

CO(CH

2

)

2

-;g:X=-(CH

2

)

2

-,Y=-CO(CH

2

)

2

-;h:X=-(CH

2

)

2

-

O-(CH

2

)

2

,Y=-CO(CH

2

)

2

-;i:X=-CH

2

-mC

6

H

4

-CH

2

-,Y=-

CO(CH

2

)

2

-;j:X=-CH

2

-pC

6

H

4

-CH

2

,Y=-CO(CH

2

)

2

-;k:X=-CH

2

-

pC

6

H

4

-CH

2

,Y=-CO(CH

2

)

3

-;l:X=-CH

2

CH(OH)CH

2

-,Y=-

-

23

CO(CH).

O

HOOC

O

F

OH

H

H

S

O

N

O

OH

37b(PGE-9464192)

O

O

F

OH

HO

OH

O

OH

40b

N

N

Sugar

O

N

N

N

N

N

F

41

OH

O

F

O

OH

HO

N

OH

OH

38(BCR-2092)

OO

F

N

N

linker

42

O

42a:linker=

O

N

F

N

N

OO

N

O

O

N

O

N

O

OH

N

F

N

N

N

N

HN

HO

OH

O

O

AcO

HO

HO

O

O

N

H

2

N

N

O

NH

2

39

O

F

OH

O

OH

40a

O

F

OH

R

O

N

S

O

NN

R

1

O

OH

N

N

N

O

OH

43

43a:R

1

=Et,R=3,4-diOMe;

43b:R

1

=cyclopropyl,R=3,4-diOMe;

43c:R

1

=Et,R=2,4-diOMe;

43d:R

1

=cyclopropyl,R=2,4-diOMe;

43e:R

1

=Et,R=3,4-diCl;

43f:R

1

=cyclopropyl,R=3,4-diCl;

43g:R

1

=Et,R=2,4-diCl;

43h:R

1

=cyclopropyl,R=2,4-diCl.

图9喹诺酮杂合体35~43的化学结构

.228.

到中等强度的活性，仍需进一步优化。

对环丙沙星二聚体42的SAR研究结果显示，含

有长的柔性连接子的二聚体抗大肠埃希菌活性较

强，而无哌嗪基的二聚体活性(MIC:12.5~>100

μ

g/

mL)较弱。活性最高的二聚体42a对所测7株大肠埃希

菌的MIC为≤0.03到>32

μ

g/mL，略弱于环丙沙星。

杂合体43a~h(MIC:≤0.25

μ

g/mL)的抗大肠埃希

菌活性与环丙沙星(MIC:≤0.25

μ

g/mL)相当，而其

它一些杂合体尽管显示出某种程度的活性，但绝大

多数弱于相应的对照药，没有进一步研究价值。然

而，这类研究丰富了SAR，为进一步合理设计打下

了基础。

WorldNotesonAntibiotics,2019,Vol.40,No.3

3结束语

杂合体不仅可能具有双重或多重作用机制，而

且还具有拓展抗菌谱、改善药代动力学和减少毒副

作用的潜质，引起了科学家的持续关注。喹诺酮C-7

位被认为是最适合修饰的位点，且增大C-7位取代基

的分子量或体积并不会影响这类药物的渗透性，故

可向此位点引入其它药效团以提高其抗大肠埃希菌

活性。

本文重点介绍了近年来将其它药效团引入至喹

诺酮C-7位所形成的杂合体在抗大肠埃希菌领域的最

新研究进展，并总结了此类化合物的SAR，为进一

步研究提供理论支持。