诺氟沙星合成工艺的比较

1、概述

诺氟沙星又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利

用度高、组织渗透性好及与其他抗菌药无交叉耐药性和副作用小等优点，而且对革兰氏阴性

杆菌有强杀菌作用。已广泛应用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。其基本

结果如下:

OO

F

OH

N

HN

N

分子量：319.34

性状：类白至淡黄结晶性粉末

溶解性：易溶于酸、碱溶液，极微溶于水和

醇。

无臭、味微苦。

2、经典合成路线

诺氟沙星的合成发展至今，已有数十种合成路线，但有8种经典的诺氟沙星的合成路线。

其余的路线都是通过这8种优化衍生而来的。按其反应的最后两步关键步骤，可以把这8

条路线分为3类：（1）羧基化类，（2）哌嗪化类，（3）成环类。

2.1羧基化类

该类反应的最后一步是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化。按其起

始原料可分为以下几类。

2.1.1以2-氟-5-硝基苯胺为原料

NO

2NO

2

HN

(1)NaNO2

NO

2

NH

Fe，HCl

CL

NH

2

F

(2)CuCl

N

F

NHF

NH

2

EtOCH=C（CO2Et）2

O

F

N

H

O

O

N

F

NH

HN

O

F

O

EtBr

N

O

O

N

F

O

OH

(1)OH-

（2）H+

HN

N

N

N

HN

优缺点：原料来源困难，操作繁琐，收率也较低。

2.1.2以3-氯-4-氟苯胺为起始原料

F

Cl

CH2COCH2CO2Et

HC（OEt）3

FH

3

CH

2

COOCCOCH

3

200℃

O

F

COCH

3

N

H

O

EtBr

Cl

NH

2

O

FCOCH

3

HN

ClN

N

H

Cl

F

NH

N

HN

N

COCH

3

NaOCl

CH

2

CH

3

CH

2

CH

3

O

FCOOH

NN

CH

2

CH

3

HN

优缺点：避免使用了EMME。缺点是有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，且质量

较差。而且环合时需要250-260℃的高温，能量消耗较大。

2.2哌嗪化类

该类反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化。

2.2.1以3-氯-4氟-苯胺为起始原料

O

F

F

EMME

ClNH

2

O

N

H

O

O

CH

3

CH

3

250℃

150℃

Cl

O

F

O

O

OCH

3

O

O

N

CH

3

EtBr

F

ClN

H

H+/OH_

Cl

O

F

O

OH

HNNH

F

OO

OH

ClN

HN

NN

优缺点：。操作简单，原料易得，是各厂家经常使用的方法。但。反应温度较高，反应时间

较长。收率偏低，仅为52%左右。

2.2.1以7-氨基喹啉羧酸为原料

O

FCOOH

NH（CH2CH2Cl）2

O

FCOOH

H

2

NN

CH

2

CH

3

HN

NN

CH

2

CH

3

2.3成环类

该类反应的倒数第二步的环合，为关键步骤，但该反应只有一种，以2-氯-4-氨基-5-氟-

苯甲酸乙酯为原料，最后经PPA环合而成。

FCOOCH

2

CH

3

FCOOCH

2

CH

3

NH（CH2CH2OH）2

H

2

NCl

HN

NCl

EtNHCH=CHCN

O

FCOOCH

2

CH

3

CN

FCOOH

（1）PPA

（2）H2SO4

N

HN

N

CH

2

CH

3

N

HN

N

CH

2

CH

3

3、工艺改进

在这些合成路线中，2.2.1中提到的路线由于原料易得是比较常见的合成方法。但仍存

在比较大的问题：（1）环合时副产物多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化副产物产生；

（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与产率。

下面是经硼螯合物生成诺氟沙星的改进工艺。

O

F

O

O

Cl

O

O

O

N

ClN

CH

3F

O

N

H

OAc

O

F

B

O

HN

NH

OAc

CH

3

F

EMME

NH

2

EtBr

Cl

(AcO)

3

B

Cl

OAc

O

F

B

OAc

O

O

F

OO

OH

H+

NN

OH-

HN

NN

该工艺原料仍以3-氯-4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用2.2.1中的成熟

工艺，只是在第三步水解产物后再与醋酸、乙酐形成一个螯合物。实验证明，这一步的

反应很充分，高达98.2%，并且与哌嗪的缩合也更容易进行，从而使总收率达65%以上。

下面就上述反应中各步的工艺改进进行简述。

HN

3.1缩合-环合反应及反环物的控制

O

F

OCH

3

O

环合物ClN

H的生产大多采用由氟氯苯胺与EMME在

150℃左右缩合,再在高温下环合的合成路线,该路线能避免由原甲酸三乙酯/丙二酸

二乙酯一锅化路线的边链副产物的产生,但该法存在成环温度高,且有反环物产生的

弊端。该步骤收率能达95%以上。

Cl

F

OO

O

NH

CH

3

3.1.1反环物的控制

研究表明反环物的产生比例与使用溶剂和溶剂的量有关,一般随溶剂量的增大而

减少。在实际生产中,普遍选用了高沸点的白油作为溶剂,并通过滴加缩合物的方式相

对提高了成环时的溶剂倍数,但生产过程受到溶剂温度、缩合物温度、供热情况、滴

加速度、溶剂的套用次数等各种因素的影响和制约,而且环合物如在高温时间过长会变

黑甚至形成高分子状副产物,因此如何选择适合设备条件的工艺控制点显得特别重要。

3.1.2环合温度的选择。

环合温度高达250℃以上,给溶剂的选择造成难度,目前大部分企业选用白油,但

白油存在温度降低其粘度增大的特点,给环合物4的溶剂分离和洗脱带来相对难度,

溶剂洗脱不彻底残留的白油将影响以后反应及成品的澄清度。要彻底洗脱白油必须采

用二甲基甲酰胺等非质子溶剂。

3.2乙基化试剂的优化

由于环合物存在烯醇式和酮式两种结构，故进行乙基化反应时，会出现N-乙基化

和O-乙基化两种结果。一般而言，碱性条件有利于烯醇式生成，而酸性条件有利于酮

式生成，基于此原理有相关报道表明，如果使用比常规应用的无水K2CO3。碱性弱的无

水Na2CO3作为乙基化的脱酸剂，将会使O-乙基化的生成含量比例大为减少，并且当乙

基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N一甲基吡咯烷酮，Na2CO3为脱羧剂，溴乙烷

为烷化剂时，可基本免于O-乙基化的生成，其中选用DMSO和二甲基乙酰胺时效果最好，

O-乙基化分别仅占总生成收率的1．57％和O．82％。

此外，此外原料药中的主要杂质6一氟一1，4一二氢一7一氧代一(1一哌嗪基)

喹啉，下称脱羧物，亦源于乙基化反应的副产物。

O

FCOOCH

2

CH

3

N

H

OH

F

ClN

H

COOH

OCH

2

CH

3

FCOOCH

2

CH

3

(1)OH-

EtX

Cl

ClN

H

(2)H+

3.3哌嗪化反应的优化

对于新的合成工艺，在中间体1一乙基一6一氟一7一氯一1，4一二氢一4

一氧代喹啉—3—羧酸酯生成后制成螯合物，设备均不要作任何改进，即可用于生产，

但收率却得到很大的提升。硼螯合物虽然增加了硼酸和乙酸酐的消耗，但成本相对较小，

而同时却使生成的中间体更易于粉碎，节省了一定的人力、物力，更适合于大生产。

但有两个问题需要注意。（1）螯合物的制备：国内有采用HBF4或BF3.H2O的复合

物，或硼酸、酸酐来制备。前者反应条件较为温和，但HBF4的毒性较大、腐蚀性强、

生产上存在设备腐蚀严重和劳动力保护问题。后者原料廉价易得，产率较高，但反应剧

烈，控制不当有冲料的危险。（2）哌嗪化溶剂的选择：不少专利中用DMSO，但DMSO气

味恶臭，价格昂贵。

4、总结

经上面经典合成工艺和改进工艺的比较，我们可以看到，以3-氯-4氟苯胺为起始

原料，经环合、乙基化、经螯合物与哌嗪缩合、水解得到诺氟沙星，此条路线原料简单

易得，环境污染较小，产率较高。但仍存在乙基化试剂的选择，哌嗪化溶剂的选择等问

题。所以，诺氟沙星合成工艺的优化还需要进一步的选择。