血清胱抑素C：评估肾小球滤过率的敏感指标

本文来自《中华检验医学网》

自从1985年以来，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C

(cystatinC)已被视为检测肾功能的良好标志物，由于

其不受许多生理病理因素的影响，同肾小球滤过率

(GFR)的其他标志物相比具有众多优越性。cystatinC

在一系列生理病理过程中也发挥着作用，有重要的临

床意义。

一、肾功能评价和肾功能标志物

临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功

能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映。

它是反映肾功能最重要的指标。GFR指在一定时间内

通过肾小球的血浆量（定义为在单位时间内肾脏将若

干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为

ml/min物质）。它不能直接测定，必须借助某物质的

肾清除率来反映。

根据GFR标志物来源，分外源性和内源性。外源

性标志物包括菊粉(inulin)、碘海醇(iohexol)、

51Cr-EDTA、99mTc-DTPA等。内源性标志物包括血

清肌酐(Scr)、尿素(Urea)、β2-微球蛋白

（β2-MG）、β-痕迹蛋白(BTP)以及血清胱抑素C

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(CystatinC，CysC)。

二、肾小球滤过率检测现状

1、外源性标志物肾清除率测定方法被视为GFR评判

的“金标准”，但存在许多不足。

首先这些物质费用昂贵；其次同位素标记的物质

涉及放射暴露问题；另外标本采集、实验操作烦琐；

碘海醇测定需要特殊仪器设备（射线荧光光谱仪）；加

之受年龄、性别和体表面积的影响，尤其是无法实现

危急患者检测的及时性，从而限制其在临床的应用。

2、内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最

常用的指标。

理想内源性标志物应具备：⑴稳定的生成率；⑵

稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不与蛋白

结合；⑶肾小球自由滤过；⑷肾小管不分泌、不重

吸收；⑸无肾外清除。

目前常用的指标为血清肌酐(Scr)、尿素(Urea)、

内生肌酐清除率(Ccr)，但由于受许多肾外因素，如

年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状

况、药物等，以及肾小管对肌酐的分泌等影响，使这

些指标不能满足内源性标志物的要求。

⑴尿素(Urea)虽然首先被作为肾功能评价指标，但

它不能满足内源性GFR标志物的要求，并且受机会疾

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病状况的影响较大，如充血性心衰、营养不良、进食

困难等，而更为重要的是肾小管有明显的被动重吸收。

⑵血清肌酐（Scre）作为肾功能主要评判指标已有

40余年，由于检测简便和费用低廉而受欢迎。体内肌

酐有外源性和内源性两类，外源性来源于膳食，内源

性来源于肌肉中肌酸和磷酸肌酸的代谢。研究表明肌

酐水平受年龄、性别、体形、身高、肌肉量以及膳食

结构等诸多因素的影响，肾小管分泌肌酐也是不可忽

视的因素，同一个体不同时间段以及不同个体肾小管

分泌肌酐速率不同。研究表明约30%的慢性肾病患者

GFR评估偏高，其主要原因就是肾小管对肌酐的分泌；

如果药物抑制肾小管分泌、剧烈体育运动和进食荤食

等则出现GFR评估偏低现象；另外，机体GFR下降

至正常水平30%以下时，Scre才会升高。

⑶内生肌酐清除率（Ccre）一直被认为是反映GFR

较好的指标，但也存在很多不足之处。首先，24小时

连续收集尿液标本，这给护理人员带来很大的工作量，

而且经常收集不全，这会造成分析误差。其次，肾小

管的排泌也会干扰Ccre的测定，引起Ccre假性增高。

上述资料表明，Urea、Scre、Ccre评判肾功能并

不准确、可靠，促使研究者寻求新的更加可靠、简便

快捷的GFE标志物。血清胱抑素C(CystatinC,CysC)

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则基本满足理想内源性GFR标志物要求，因而被作为

评价肾小球滤过率(GFR)新的敏感指标。

三、血清胱抑素C的生物特性

胱抑素C(CystatinC，CysC)，又名γ2痕迹碱性

蛋白或后γ球蛋白，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质

中的一种。编码CysC的基因属于管家基因，能在所

有的有核细胞内以恒定速度持续转录与表达，无组织

特异性，故CysC可在体内以恒定速度产生，并存在

于各种体液之中，尤以脑脊液和精浆中含量为高，尿

液中最低，不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响，

（研究表明CysC自1岁后到60岁前在血液中浓度恒

定）。其分子量小（13KD），生理条件下带正电荷，能

自由从肾小球滤过，完全被肾小管上皮细胞重吸收并

于细胞内降解，不重新回到血液中；同时肾小管上皮

细胞也不分泌CysC至管腔内。因此，其血清浓度主

要由GFR决定（CysC理所当然的成为反映肾小球滤

过情况的重要指标）。

四、血清胱抑素C的优越性

CysC是迄今基本满足理想内源性GFR标志物要

求的内源性物质。是新近发展起来的评估肾功能的一

种敏感性好、特异性高的指标。CysＣ符合理想内源性

标志物要求：

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稳定的生成率（血液中恒速产生）；

稳定的血浓度（1-60岁血中浓度恒定）；

肾小球自由滤过（低分子量蛋白13KD，）；

肾小管不分泌；

不重回血液，（近曲小管重吸收并完全降解）；

无肾外清除（肾脏是清除循环中CysC的唯一器

官）；

不受年龄、性别、体重、炎症等因素影响。

五、血清胱抑素C的临床意义

正常情况下，CysC在血清和血浆中的浓度为

0.51-1.09mg/L(参考范围)。当肾功能受损时，CysC

在血液中的浓度随肾小球滤过率变化而变化。肾衰时，

肾小球滤过率下降，CysC在血液中浓度可增加10多

倍；若肾小球滤过率正常,而肾小管功能失常时，会阻

碍CysC在肾小管吸收并迅速分解，使尿中的浓度增

加100多倍。

六、血清胱抑素C的临床应用

1、CysC与（其他）肾功能检测项目组合（Scr，Urea，

UA和/或CysC），可显著提高检测的灵敏度和特异性。

2、适用于：

（1）对肾脏疾病的肾功能评价

CysC的生物学特性使它成为基本满足理想内源

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性GFR标志物要求的内源性物质。大量研究证实Cys

C是优于血肌酐(Scr)的内源性标记物。(如下表)

儿科患者不易接受外源性GFR标志物，而肌酐清

除率测定受体表面积、肌肉量等多种因素的影响；血

肌酐值与肌肉量成正比，对于机体肌肉含量较少的儿

童来说，肌酐很难准确的监测GFR轻微的变化；儿童

出生数月CysC水平与相当，血浆浓度相当稳定。

因而以CysC来评价GFR是儿童更为理想的GFR标

志物，更为被患儿及儿科医师接受。

（2）在肾移植中的应用

在对30例肾移植患者研究发现，发生急性排斥反

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应的患者胱抑素C与肌酐基本同步升高，但胱抑素C

升高的幅度要比肌酐大。在情况稳定的肾移植患者中，

血清胱抑素C与肾小球菊粉清除率的相关性比肌酐与

肾小球菊粉清除率的相关性大。胱抑素C不但能快速

的反映肾脏受损的情况，而且可以及时的反映肾功能

的恢复情况，特别是移植肾功延迟的患者（尤其是在

迟发移植物功能的患者中）。在对移植后三个月的患者

研究发现，胱抑素C与GFR的相关性比肌酐和肌酐

清除率都大。

研究者认为，胱抑素C在肾移植术后对检测肾小

球滤过率而言，比肌酐和肌酐清除率都敏感，可以快

速诊断出急性排斥反应或药物治疗可能造成的肾损

害。

（3）在糖尿病中的应用

随着社会生活水平提高,糖尿病人数不断增加,1/3

患者发展为肾衰竭及需要肾透析。CystatinC检出糖尿

病肾病的灵敏度为40%,特异性为100%。所以，血

CystatinC是一个比较敏感和实用的指标。

（4）心血管疾病中应用

大量流行病学资料表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)

是冠状动脉疾病的独立因素。研究者发现GFR轻度下

降与血浆Hcy之间存在显著相关，而CysC能更简便

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地反映血浆Hcy水平；并且当Scr还处于正常水平时

CysC就已经提示GFR轻度下降。CysC不仅是GFR

的标志物，而且在冠心病和心血管的风险预测上可与

其他指标互补。大量研究认为，在老年患者尤其心血

管疾病患者CysC水平明显升高，往往提示预后不良，

是可靠的死亡预测风险因子。

（5）肝硬化患者中应用

肝硬化伴肾功能损伤时血浆体积明显降低，因此

早期发现患者肾功能受累极其重要，可防止肝肾综合

征的发生。研究者对97例肝硬化患者进行了肾功的血

CysC、Scr、尿素三项指标的实验评价后认为，CysC

诊断的敏感度最高。用CysC来鉴别肝硬化患者肾功

能正常或轻度受损是较好的指标。

（6）与妊娠的相关性

产妇和婴儿间CysC的水平显著的相关性，相对

于肌酐而言，婴儿中CysC的水平不受产妇血清水平

的影响，所以CysC可以用来监测围产期妇女GFR的

情况。最近的研究结果显示CysC与血清尿酸盐和肌

酐相比，对先兆子痫有较好的诊断准确性。

血清胱抑素C(CystatinC)被FDA列为全新的肾

病检测指标：2002年，FDA网上公布了26个在检验

医学有重大突破的全新检测项目，CystatinC是其项目

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之一。FDA指出：该指标替代肌酐清除率的应用，对

检验医学、实验室和病人都是巨大的进步，并强调应

该在全球范围内推广该检测项目。

七、胱抑素C测定方法学进展

1、单向免疫扩散(SRID)：

1979年由Lofberg等首先建立，其原理是利用可

溶性抗原与响应抗体在抗原抗体比例适当处出现肉眼

可见的沉淀或沉淀环，根据沉淀的多少或沉淀环的直

径计算胱抑素C的含量。本法的精密度高，可靠性好，

但操作复杂，影响因素多，测定时间长，灵敏度差，

最低检测限为30μg／L，且无法进行自动化，不利于

临床应用。

2、放射免疫测定法(RIA)：

利用标记抗原与待测抗原竞争有限抗体或特异性

结合点的抗原量测定其含量。本法的灵敏度高(1.3μg

／L)，特异性强，结果准确，线性范围宽(0.6～1.7mg

／L)，试剂成本低。但操作麻烦，检测时间长，存在

放射性污染，试剂保存时间短，难以实现自动化。

3、荧光免疫测定法(FIA)：

在固相支持物上包被已知抗体或抗原，以捕获待

测抗原或抗体，再用荧光标记抗体进行检测，以荧光

强度的大小推测胱抑素C的含量。本法的灵敏度好，

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特异性强，结果准确，敏感、快速，检测限低(1μg

／L)，但需要昂贵的仪器，测定成本高。

4、时间分辨荧光免疫测定法(TRFIA)：

以聚苯乙烯为固相，兔抗抑制剂免疫球蛋白作捕

捉抗体，铕作标记物，直接测定肾功能衰竭患者血清

中胱抑素的含量，其检测灵敏度高(1μg／L)，但检测

时间长，需要特殊的设备，临床难以普及。

5、酶联免疫测定法(ELISA)：

利用抗原或抗体与吸附在固相支持物上的酶标抗

体或抗原在液相中催化底物显测定胱抑素C的含

量。检测耗时长，灵敏度低、效果差，难以用于常规

分析。

6、溶胶颗粒免疫分析（SPIA）：

将胶体金与抗体结合，建立微量凝集试验检测相

应的抗原，利用免疫学反应时胶体金颗粒凝聚导致颜

减退的原理进行检测。胶体金具有胶体的多种特性，

对电解质的敏感性特别强。电解质能破坏胶体金颗粒

的外周水化层，从而打破胶体的稳定状态，使分散的

单一金颗粒凝聚成大颗粒，而从液体中沉淀下来。

7、颗粒增强透射免疫比浊法(PETIA)：

将抗胱抑素CIgG共价结合到均一的胶颗粒

上，与抗原结合形成的免疫复合物被聚乙二醇--6000

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沉淀，在特定的波长处比浊，与同样处理的校准液比

较，计算标本中胱抑素C的含量。此法反应时间短，

精密度好，检测范围宽、黄疸、溶血和脂血标本均不

受影响，易于自动化，是目前使用非常广泛的一种检

测方法。

8、颗粒增强散射免疫比浊法(PENIA)：

将抗人胱抑素C的多克隆抗体标记在聚苯乙烯胶

颗粒上，利用胶颗粒增强的免疫散射比浊法测定。

此法优于PETIA法，反应时间短，精密度好，检测范

围宽，不受血红蛋白、胆红素和甘油三酯、类风湿因

子和骨髓瘤异常蛋白的影响。但试剂成本较高，需要

特定的检测仪器，市面上使用较少。

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