“Eye-in-a-dish”模型帮助科学家发现“令人惊讶的”AMD基因变异

加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的研究人员发现了一种新的遗传变异，这种变异导致年龄相关性黄斑变性(AMD)的血管失调，这是一种视网膜眼病，其确切原因尚未发现。该研究发表于2019年5月9日的干细胞报告杂志上。

什么是与年龄相关的黄斑变性(AMD)?

年龄相关性黄斑变性被评为白内障和青光眼后失明的第三大常见原因。该病症的主要危险因素是年龄增加，但吸烟，高血压和病情的家族史也会增加患者患上该病的风险。

当支持细胞网络死亡时，年龄相关性黄斑变性导致视力中心视野由于黄斑中的光敏细胞(眼睛中负责提供清晰中心视觉的部分)功能异常而扭曲或丢失。

沉积物，也称为玻璃疣，在视网膜下形成并且数量增加并引起血管生成，即新血细胞形成的过程。血液可能从新血细胞中泄漏并对视网膜造成损害，然后视网膜不能将光转换为神经信号以触发大脑中的视觉识别。

发现AMD的新遗传变异

到目前为止，已有近20种不同的基因与AMD的发病有关。在这项新研究中，研究人员发现影响血管内皮生长因子(VEGF)基因表达的遗传变异在AMD发病中也很重要。

VEGF基因编码VEGF-A蛋白，其被认为是引发血管生长的主要因素。该研究的高级作者，加州大学圣地亚哥分校医学院儿科学教授和基因组医学研究所所长Kelly A. Frazer博士评论了该基因在这种情况下的意外意义：

当我们寻找AMD的遗传原因时，我们没有从VEGF-A基因开始，但我们惊讶地发现，只有6个人的样本，这种遗传变异显然是一个因果因素。“

Kelly A. Frazer博士

该研究的目的是进一步研究导致该疾病遗传性的可能遗传原因。研究人员致力于“评估人类诱导的多能干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞(iPSC-RPE)细胞是否可用于在年龄相关性黄斑变性(AMD)风险基因座上对偶然变异进行优先排序和功能表征。”

一个眼睛在盘子里

诱导的多能干细胞(iPSC)是已经遗传重编程以成为胚胎干细胞的成体细胞。为了进行这项研究，研究人员收集了六个人的皮肤样本，并将他们的皮肤细胞转化为iPSCs。

利用特定分子和生长因子的混合物，研究人员能够将这些皮肤细胞重新编程为视网膜细胞。这些重编程细胞具有与天然视网膜细胞相似的生理和分子特征。

研究人员随后从他们的视网膜模型中收集分子数据，并将数据与来自18名有和未患有年龄相关性黄斑变性的成年人的数据相结合。该研究详细描述了该过程。

“我们生成了RNA-seq，ATAC-seq和H3K27ac ChIP-seq数据，并观察到基因表达的高度相似性和iPSC-RPE与人胎儿REP之间的富集转录因子基序谱。

“我们通过整合来自iPSC-RPE，成人视网膜和成人RPE的分子数据进行了AMD风险基因座的精细定位，其鉴定了rs943080作为VEGFA可能的致病变体。

“我们发现rs943080与远端ATAC-seq峰的染色质可及性改变，VEGFA的整体基因表达降低，以及非编码转录物的等位基因特异性表达有关。”

AMD的治疗方法有限，其治疗选择包括定期注射针对VEGF基因的眼睛以控制视网膜中的血管，或光动力疗法，一种使用光和光敏化学物质来阻止视力恶化的光疗法。推进。

这些疗法表明VEGF确实在年龄相关的黄斑变性中起作用，正如Frazer实验室的研究员Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士和该研究的共同作者所解释的那样。

由于目前的AMD疗法通过抑制VEGF起作用，我们知道VEGF参与AMD。但是，我们感到惊讶的是，因果变异导致AMD发病前VEGFA表达降低，这一发现可能与使用抗VEGF疗法治疗AMD有关。“

Agnieszka D'Antonio-Chronowska博士，共同作者

该研究声称其研究结果“与AMD的治疗相关，因为抗VEGF是目前唯一批准用于显示脉络膜新生血管形成的”湿“AMD的治疗方法。虽然这种治疗改善了血管生长所带来的症状[...]，但目前尚不清楚它是否会阻止疾病的进展。“

加州大学圣地亚哥分校的研究人员认为，他们的新研究“为VEGFA基因座与AMD的关联提供了潜在的机制。”

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