技术解锁了新药的霉菌基因组

真菌是用于药物发现的丰富天然分子来源，但是许多挑战已经迫使制药公司远离这种恩惠。现在，西北大学，威斯康星大学麦迪逊分校和生物技术公司Intact Genomics的科学家们已经开发出一种技术，利用基因组学和数据分析技术有效筛选霉菌产生的分子，以寻找新的药物 - 甚至可能是下一个青霉素。

“药物发现需要回归自然，霉菌是新药的金矿，”西北大学的化学生物学家Neil L. Kelleher说。“我们已经建立了一个可以扩展到行业的新平台，以提供真正的新药源。我们的方法不是重新发现青霉素，而是系统地提取有价值的新化学物质和制造它们的基因。然后可以对它们进行深入研究。 “

Kelleher是Weinberg艺术与科学学院生命科学的Walter和Mary E. Glass主席，也是蛋白质组学卓越中心的主任。

科学家认为，有数千甚至数百万的真菌分子等待被发现，具有巨大的健康，社会和经济效益。这项新技术系统地从微生物世界中识别出强大的生物活性分子，这些分子通过数千年的进化而得到磨练 - 用于新的药物引导。例如，这些小分子可能导致新的抗生素，免疫抑制药物和高胆固醇的治疗。

四年来，Kelleher与Nancy P. Keller，威斯康星州的Mycology的Robert L. Metzenberg和Kenneth B. Raper教授以及圣路易斯Intact Genomics的同事合作开发了这项技术，称为FAC-MS(真菌人工)具有代谢组学评分的染色体)。

在最近的工作中，研究人员将他们的精制方法应用于三种不同的真菌物种，并从他们用新工艺筛选的56个基因簇中发现了17种新的天然产物。这是30%的命中率，凯莱赫说，这是“非常惊人的”。

该研究将于6月12日由Nature Chemical Biology出版。完整基因组学的Kelleher，Keller和Chengcang C. Wu是该论文的相应作者。

“真菌制造这些天然产品是有原因的，其中很多都是抗菌药物，”威斯康星州医学微生物学和免疫学与细菌学教授凯勒说。“它们被用作杀灭或阻止其他真菌，细菌或任何其他竞争微生物在真菌生长区域生长的武器。真菌化合物是多种药物的主要来源。”

这三个机构中的每一个都在开发FAC-MS方面发挥了关键作用。三步系统使用基因组学和分子生物学来识别和捕获大片真菌DNA，称为基因簇，很可能产生新的感兴趣的分子，将DNA置于模拟真菌中，在实验室中轻松生长然后使用质谱和数据分析分析化学产品。

最近，使用真菌物种进行药物发现的科学家面临着许多问题：研究人员能够系统地解开真菌化合物的速度缓慢;重新发现旧化合物，如青霉素;真菌可以产生什么与实际产生的差异;能够知道你何时拥有一种新的化学物质，而不是数千种更普通的化合物。

Northwestern-Wisconsin-Intact Genomics团队致力于解决这些问题，以大大提高识别新化学品和负责其生产的基因簇的通量。

“因为这些分子来自生物系统，它们往往比制药实验室制造的新分子更复杂，”Kenneth D. Clevenger说，他是美国国立卫生研究院国家研究服务奖Kelleher实验室的博士后研究员。在西北大学和该研究的第一作者。“来自真菌的分子易于与细胞和蛋白质相互作用，因此，从这个意义上讲，它们有希望。我们希望我们能找到有用的生物活性，从而产生新的药物。”

研究人员说，自然化学生物学研究的一大进步是他们在一项研究中能够解决多少基因簇。他们没有报告一两个，而是挑选了56个基因簇并抽出了17种新的天然产物，并选择了一种严格的深度特征，他们将其命名为valactamide。

“我们设计了一种方法，我们可以从真菌中取出所有56个基因簇，打包它们并经历一个我们可以尝试表达所有这些基因的过程，”威斯康辛凯勒实验室的高级科学家Jin Woo Bok说。这项研究的第一作者。

如果达到工业规模，新的FAC-MS工艺将有助于驯化野生霉菌，从而重新利用来自自然界的化合物进行药物发现。

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