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高端显微镜揭示了关键代谢酶的结构和功能

2019-08-29 09:10:36 • 来源：

酶转氢酶在调节动物和人类的代谢过程中起着重要作用。功能障碍可导致严重的疾病。奥地利科学技术研究所(IST奥地利)的结构生物学家首次在该研究所新安装的高端低温电子显微镜的支持下，对酶的原子结构进行了可视化和分析。“ 自然 ”杂志上发表的这项研究与目前尚未开发的治疗方案的开发相关。

高端显微镜揭示了关键代谢酶的结构和功能

在每个细胞内，线粒体不断地分解来自食物的分子以产生能量以及产生用作细胞构建块的新分子。平衡这两个相反的过程是通过称为质子转位转氢酶或NNT(烟酰胺核苷酸转氢酶)的酶实现的。NNT位于线粒体膜中，利用细胞呼吸产生的电化学质子梯度为线粒体提供恰当量的辅酶NADPH，这是一种重要的代谢前体。

NNT的正常功能对包括人在内的所有动物的代谢调节至关重要。然而，由于缺乏对酶原子结构的了解，NNT如何通过膜完成质子的协调转移和NADPH合成的细节仍然模糊不清。Domen Kampjut，博士 IST奥地利的学生，他的主管兼组长Leonid Sazanov教授现在首次将哺乳动物NNT分子可视化，使他们能够识别酶通道门控的结构原理，从而获得更深入的了解它的功能(和故障)。

只有利用低温电子显微镜(cryo-EM)中最先进的技术发展，即所谓的“分辨率革命” ，才能对NNT酶进行原子分析。目前研究的部分数据是使用仅在2018年秋季在奥地利IST安装的新型低温电子显微镜生成的。

NNT的低温EM分析涉及大量耗费时间和精力的图像处理，在各种构象状态下提供了分子三个不同域的原子分辨率图像。

打开质子门和新形式的医疗

通过这些图像，结构生物学家可以展示结合NADPH的结构域如何打开质子通道到线粒体膜的任一侧。第一作者Domen Kampjut说，“NNT已经研究了几十年，但是X射线晶体学等经典成像方法未能对其结构进行详细研究，因为它具有高度动态性。此外，像NNT这样的膜蛋白特别是研究具有挑战性，因为它们很脆弱，难以净化大量的晶体学所需。因此，只有使用cryo-EM才能最终清楚地看到质子转移是如何起作用的 - 并且在此过程中，找到一个缺失的谜题了解如果不起作用该怎么做。“

Leonid Sazanov教授补充说：“这些结构特别令人兴奋，因为转氢酶通过旋转整个相当大的NADPH结合域180度'或'向下'来表现出惊人的转变。据我们所知，这在研究的酶机制中是独一无二的。然而，鉴于我们提出的机制，这种轮换现在完全有意义，它表明了大自然如何“创造性地”解决具有挑战性的任务。“

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