重定向自然免疫反应以破坏细菌生物膜

大多数细菌物种更喜欢生活在生物膜中，在生物膜中它们受到抗生素治疗的保护，并且可以导致人类慢性和复发性疾病。为了解决这个问题，全国儿童医院的研究人员开发了一种新型合成肽，该肽可模拟细菌生物膜的基本成分。当用作疫苗时，它可以重定向自然适应性免疫反应，以破坏细菌生物膜，因此免疫系统和/或传统抗生素现在可以有效清除感染。

Lauren Bakaletz博士说：“ 迫切需要制定治疗或预防策略来管理慢性和复发性疾病，例如膀胱和泌尿道感染，鼻窦感染，耳朵感染，关节感染和伤口感染。”他是全美儿童基金会阿比盖尔·韦克斯纳研究所微生物病原学研究中心的首席研究员和主任。

在先前的研究中，研究小组开发了合成的“尖端嵌合”和“尾嵌合”肽，分别作为潜在的候选疫苗和阴性对照。这两个肽模拟称为整合宿主因子(IHF)的基本结构生物膜蛋白的区域。IHF的尾巴区域暴露于宿主免疫系统。因此，研究人员假设尾部区域可能会被免疫系统优先识别，而有助于维持生物膜稳定性的尖端区域可能会在生物膜内部被免疫系统隐藏。

最近发表在《NPJ疫苗》上的一项研究在中耳炎实验动物模型中比较了针对尖端嵌合肽和纯化的IHF的抗体破坏不可分型流感嗜血杆菌生物膜的能力。

在模型的中耳接种流感嗜血杆菌后四天，两只耳朵均注入了针对尖端嵌合肽的兔多克隆抗体，针对纯化的IHF的抗体或对照。纯化的流感嗜血杆菌IHF或尖端嵌合肽的抗体在根除生物膜方面都非常有效，与给予对照的动物相比，接受这些处理的动物的中耳残存的生物膜几乎没有或更少。

此外，对于两种有效抗体，八天后在动物体内维持了生物膜的破坏。进一步的检查显示，与给予纯化的IHF抗体的动物相比，给予尖端嵌合肽抗体的动物的生物膜所遮盖的耳朵空间要少得多。

“当我们使用针对尖端嵌合体肽的抗体时，不仅生物膜被消灭，免疫系统杀死细菌，而且中耳的外观看起来甚至从未被感染。这是非常显着的结果，”巴卡莱兹博士说，他也是俄亥俄州立大学医学院儿科和耳鼻喉科教授。

接下来，研究小组在玻片上生长的生物膜的体外测定中证明，针对尖端嵌合肽的抗体的破坏性明显大于针对纯化IHF的抗体。

在通过抗体结合试验证明动物模型和人类的免疫系统确实确实偏爱IHF的尾巴区域后，研究小组随后询问自然免疫反应是否可以重定向到识别IHF的末端区域的方法。在动物模型中使用尖端嵌合肽作为疫苗的IHF蛋白。在对未感染的动物进行末端嵌合肽主动免疫后，与使用纯化的流感嗜血杆菌IHF相比，研究小组发现在抗体结合试验中，末端嵌合肽明显增加了排他性偏好。

Bakaletz博士和她的团队在证明了该尖端嵌合疫苗的临床前可行性之后，现在正在采取步骤进行人体临床试验。

“这种方法可用于形成生物膜的任何类型的细菌，是一种具有巨大潜力的平台技术。我们希望这将成为临床医生能够使用已经存在的抗生素的一种方法。以较低的剂量开发，从而有助于限制更多对抗生素具有抗药性的细菌的发展，” Bakaletz博士说。“如果疫苗成功，我们希望能够为患有耐药性慢性感染的患者提供临床阳性结果，而反复抗生素治疗的效果有限。”

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