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研究人员发现RNA修复酶具有RNA相关功能

2020-02-28 11:06:47 • 来源：

经过数十年的猜测，研究人员已证明经典的DNA修复酶也可与RNA结合，从而影响血细胞的发育。

DNA依赖性蛋白激酶，也称为DNA-PK，是结合DNA并修复双链断裂的最重要的酶之一。这种修复方式对于产生能够帮助免疫系统抵御入侵者的受体至关重要。但是DNA-PK不仅结合DNA，而且还结合了DNA。它也结合RNA。尽管研究人员已经知道了数十年，但他们还不完全了解哺乳动物细胞中结合了哪种RNA DNA-PK 或这种结合的生理后果。

在2月26日发表于《自然》杂志上的一项新研究中，麻省理工学院和哥伦比亚大学的研究人员发现了一种机制，使DNA-PK结合到核糖体组装中涉及的RNA上。核糖体-细胞的蛋白质合成机制，确保干细胞产生足够的红血细胞。研究人员发现，DNA-PK的突变会阻止核糖体的正确构建，从而阻止血细胞发挥作用并导致血液疾病。

麻省理工学院生物学系的共同资深作者，助理教授埃利泽·卡洛(Eliezer Calo)说：“这是DNA-PK组装并被细胞内RNA激活的第一个生化证据。” “我们仍在尝试确定调节干细胞蛋白质合成的机制，这项研究揭示了其中之一。”

合著者，哥伦比亚大学的Shan Zha以前曾通过生成携带酶促死亡的DNA-PK版本的小鼠模型来研究DNA-PK在DNA修复中的作用。Zha的实验室在使用此模型调查肿瘤发生时，发现这些突变小鼠发展出一种称为骨髓病的血液癌。同时，另一个研究小组表明，DNA-PK的突变也会导致贫血，这种贫血是在人体没有足够的健康红细胞时发生的

仅凭DNA修复缺陷就不能轻易解释髓样疾病和贫血。但是，这两种血液疾病确实与核糖体缺陷引起的疾病具有某些相似之处。由于DNA-PK驻留在制造核糖体的同一细胞器中，因此Zha和Calo实验室开始怀疑DNA-PK是否可以结合在那里的RNA并控制核糖体的生物发生。

在这项新研究中，Zha实验室发现DNA-PK突变会损害红细胞祖细胞中的蛋白质翻译，这可能导致贫血。同时，Calo实验室正在研究核糖体RNA的加工过程，并惊讶地发现DNA-PK似乎与核糖体组装有关。然后，Calo实验室在结合DNA-PK的细胞中绘制了所有RNA。该酶出乎意料地与U3结合，U3是一种小RNA，有助于组装包含核糖体的亚基之一。一旦结合U3，DNA-PK即可将磷酸基团转移至其自身亚基之一上的多个特定位点。如果DNA-PK有缺陷且不能转移磷酸基团，则血液干细胞中的蛋白质合成会受损，最终导致贫血。

DNA-PK对于几乎所有人类细胞系(包括癌细胞系)的细胞生存力都是必不可少的，而参与同一DNA修复途径的许多其他蛋白质则是必需的。几项研究(包括Zha实验室发表的一项研究)表明，普通人类细胞系中的DNA-PK蛋白水平比啮齿动物细胞系高50倍。研究人员还不知道为什么这种酶如此重要，但是他们怀疑它可能与它结合RNA的能力有关。Zha说：“我们有兴趣探索DNA-PK的这一新角色是否可以为这一难题提供线索。”

卡洛说，他们的发现对癌症治疗也可能具有重要意义，因为DNA-PK已成为癌症治疗的有希望的靶标。药物抑制DNA-PK可以预防癌症细胞的修复它们的DNA，成功复制，但他警告说，这些相同的补救措施也可能影响干细胞的功能。下一步是探索DNA-PK的其他RNA结合靶标和相关的分子途径。

“我们已经证明DNA-PK具有完全独立的作用，与DNA修复无关。” Calo说。“将来，我们很高兴地了解到除干细胞维护以外它还有哪些与RNA相关的职责。”

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