新研究扩展了对DNA在人体细胞中的组织方式的理解

过几十年的研究，旨在了解DNA如何在我们的细胞中组织起来，来自格拉德斯通研究所，麻省理工学院和其他地方的一组研究人员通过发现关键蛋白质如何帮助控制基因组织，为这一领域提供了新的视角。该研究发表在Cell(bioRxiv.org preprint)杂志上。

人类有近30,000个基因，可以确定从眼睛颜色到遗传性疾病风险的特征。这些基因位于6英尺长的DNA上，这些DNA被组织成染色体并塞入每个人类细胞中。

将染色体盘绕成环，然后组织成称为拓扑结合域的许多大域(TAD)的。

在每个TAD中，几个基因和调节它们的元素被包装在一起，并且它们与相邻TAD中的那些基因隔离。

“想象一下TAD就像是相邻的房间：就像每个TAD中的基因一样，每个房间的人都可以互相交谈，但不能与隔壁房间的人交谈，”研究第一作者ElphègeNora博士说。，格拉德斯通博士后研究员心血管病研究所。

“在之前的工作中，我们发现TAD将基因打包在一起并将它们与邻近基因隔离开来。然后燃烧的问题变成了：控制这个TAD组织的是什么?“

在这项新研究中，Nora博士及其合着者发现，组织这些TAD的关键是一种名为CTCF的蛋白质(也称为11-锌指蛋白或CCCTC结合因子))。

“CTCF是一种迷人的蛋白质。它可以在TAD结构域的边界找到，之前被认为涉及染色体组织的许多方面，“资深作者Benoit Bruneau博士说。，他是旧金山加利福尼亚大学的教授，也是一名高级研究员。格拉德斯通心血管病研究所。

“如果我们从细胞中移除所有的CTCF，我们想看看染色体结构会发生什么。”

科学家过去一直在努力研究CTCF的作用，因为它对细胞的存活至关重要。因此，完全去除CTCF会导致细胞死亡，使其无法研究。

“我们使用一种新的遗传方法来完全消除哺乳动物细胞中的CTCF，”Nora博士解释说。

“使用这种技术，我们很快就破坏了蛋白质，这样我们就可以在它们死亡前研究它们。这使我们能够在没有CTCF的情况下观察整个基因组并观察其影响。“

该团队证明了CTCF对TAD绝缘的重要性。

“我们注意到，在没有CTCF蛋白的情况下，TAD结构域的绝缘边界几乎完全消失，因此基因和调控元件现在可以与相邻TAD中的那些相互作用，”Nora博士说。

“这就像拆除相邻房间之间的墙壁，以便人们现在可以自由地与邻近房间的其他人互动。”

然而，CTCF的缺失对基因如何在单个TAD内连接几乎没有影响。

这表明CTCF是将TAD彼此绝缘所必需的，但不是用于封装这些域内的基因。

这代表了第一个结论性研究，表明这两种机制是分开的，并由不同的蛋白质控制。

既然作者有办法从细胞中去除CTCF，并破坏了TAD的组织，他们就可以开始研究它对基因组各个方面的影响。

他们利用这种新能力来检查染色体组织的其他水平。

“我们研究了一种称为区室化的组织，它将细胞核内的活性和非活性基因分开，”诺拉博士说。

“这有助于细胞识别使用哪些基因。例如，皮肤细胞不需要与眼睛相关的基因，因此这些基因将紧密地包装在隔间中并放置，因为细胞永远不会使用它们。我们过去认为TAD域的边界是组织这些隔间的先决条件。“

“令我们惊讶的是，我们发现事实并非如此。当我们删除导致TAD边界消失的CTCF蛋白时，我们发现对较大隔室的组织没有影响，“Bruneau博士说。

“这一有趣的发现表明CTCF和TAD结构不是分区化所必需的，而是一个独立的机制负责这种染色体组织。”

“我们的研究结果重新定义了CTCF在基因调控中的作用，并为管理基因组组织的基本过程提供了新的见解”，Bruneau博士说。

“有了这些知识，我们现在可以开始重新评估几种疾病的原因，因为染色体组织 - 包括TADs - 在许多癌症中经常被破坏，并且涉及重大的发育缺陷，例如先天性心脏病。”

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。

通过自组装构建复杂的结构