根据本周发表在《细胞》杂志上的两项研究，仅在人类中发现的一组三个几乎相同的基因NOTCH2NL似乎在我们大大脑的发育中起关键作用。NOTCH2NL基因仅在人类中发现，并出现在3到4百万年前之间，就在化石显示人类祖先的大脑大小急剧增加之前。这些基因属于一个古老的基因家族，称为NOTCH基因，该基因最初在果蝇中发现，并因引起缺刻翅膀的遗传缺陷而得名。

在过去的三百万年中，大脑的进化对我们作为一种思考，解​​决问题和发展文化的物种的能力发挥了重要作用。但是，使我们成为人类的扩张背后的遗传变化却难以捉摸。

“我们的大脑主要通过扩大大脑皮层某些功能区域而变大了三倍，这必须成为我们成为人类的基本基础，” 其中一个细胞的主要作者大卫·豪斯勒博士说。加州大学圣克鲁兹分校和霍华德·休斯医学研究所的论文和研究员。

“除了发现和解读使我们成为我们的神秘遗传变化之外，我真正想到的还有其他令人振奋的科学问题。”

新近鉴定出的人类特异性基因来自四个哺乳动物NOTCH基因之一的NOTCH2，通过复制事件将NOTCH2的额外部分拷贝插入基因组。

这发生在人类，黑猩猩和大猩猩的共同祖先的古老猿类物种中。部分重复是一个无功能的“假基因”，在黑猩猩和大猩猩的基因组中仍发现了这种假基因。

然而，在人类谱系中，当将其他NOTCH2 DNA复制到其位置时，该假基因被“复活”，从而创建了一个功能基因。然后，将该新基因再重复几次，得到四个相关的NOTCH2NL基因。

四个NOTCH2NL基因之一似乎是一个无功能的假基因，但是其他三个(NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLC)是激活基因，可指导原始NOTCH2蛋白的截短形式的产生。

研究人员解释说：“当我们意识到可以检测到人类细胞而非猕猴中的NOTCH2NL时，我们在干细胞衍生模型中比较了人类和猕猴在大脑发育过程中表达的基因。”

“看着DNA，我们也没有在猩猩中看到它，而在我们的近亲，大猩猩和黑猩猩中只发现了截短的，无活性的版本。”

“重建NOTCH2NL基因的进化历史表明，一种称为基因转化的过程可能负责修复非功能性版本的NOTCH2NL，该功能最初是作为必需神经发育基因NOTCH2的部分复制而出现的。”

“这种修复仅发生在人类中-我们估计它发生在3-4百万年前，大约与化石记录表明人类大脑开始扩张的同时。”

“在修复之后，但是在我们与尼安德特人脱离共同祖先之前，NOTCH2NL被重复了两次。”

另一本Cell论文背后的研究团队由布鲁塞尔自由大学的发展生物学家Pierre Vanderhaeghen和鲁汶大学(VIB-KU Leuven)领导，从一个相关方向到达了NOTCH2NL，目的是使用原发组织寻找在胎儿大脑发育过程中活跃的人类特异性基因。

“像我们这样的研究人员的圣杯之一，就是找出在人类发展和进化过程中是什么导致了更大的大脑，尤其是大脑皮层。鉴于人类大脑的进化相对较快，人们很容易推测新近进化的人类特异性基因可能以物种特异性的方式帮助塑造我们的大脑。”范德海格恩博士说。

寻找参与大脑发育的人类特异性基因被证明具有挑战性，因为这些基因在基因组数据库中通常注释不清，并且很难与其他物种中存在的更常见基因区分开。

Vanderhaeghen博士的团队开发了量身定制的RNA测序分析，用于特异性和灵敏地检测人类胎儿大脑皮层中的人类特异性基因。

这使研究作者得以鉴定出35种人类独有的基因，这些基因在人类大脑皮质发育过程中活跃，其中包括NOTCH2NL基因。

他们之所以特别关注NOTCH2NL，是因为其祖先基因NOTCH2在控制皮质干细胞产生神经元或再生更多干细胞的信号传导过程中的重要性。他们发现，在小鼠胚胎中人工表达NOTCH2NL会增加小鼠皮质中祖细胞的数量。

为了更好地了解基因在人类中的作用，科学家们转向了人类多能干细胞的皮质发育的体外模型，以探索NOTCH2NL的功能。

在该模型中，他们发现NOTCH2NL可以大大扩展皮质干细胞的种群，进而产生更多的神经元，这一特征有望区分人类和非人类皮质神经发生。

Vanderhaeghen博士说：“从一个干细胞中，您可以再生两个祖细胞，生成两个神经元，或者生成一个祖干细胞和一个神经元。”

“而NOTCH2NL所做的只是在某种程度上使该决定偏向于再生祖细胞，后者随后可以继续产生更多的神经元。这是一个很小的早期影响，但后期后果却很大，就像进化一样。”

Haussler博士及其同事研究了未表达NOTCH2NL时发生的情况：他们将其从人类干细胞中删除，并使用它们来生长称为类器官的皮质斑块。

在源自NOTCH2NL耗尽的干细胞的类器官中，分化发生得较快，但类器官最终却较小。

阿姆斯特丹大学研究员Frank Jacobs博士说：“如果失去NOTCH2NL，它将导致皮层干细胞过早分化为神经元，但与此同时，非常重要的干细胞池也将耗尽。” 。

NOTCH2NL在基因组上的位置直到最近才被错误地定位，这进一步支持了它在人脑大小中的作用。

已知在基因组区域称为1q21.1的重复或缺失分别引起大头畸形或小头畸形，并且与一系列神经发育障碍有关，包括ADHD，自闭症谱系障碍和智力障碍。

Haussler博士的团队研究了11个在此位点有错误的患者，发现NOTCH2NL确实在与导致大脑大小变大有关的重排事件中被复制和删除。

“我们确实希望该基因处于1q21.1疾病区间，因为它具有逻辑上的意义，但在不正确的参考基因组中却不是。然后我们发现了新数据，我们意识到这是参考基因组中的一个错误!很少发生这样的情况：当您希望某些看起来是假的东西是真实的时，它实际上是真实的。我认为，在我的职业生涯中再也不会发生这种级别的事情了，”奥斯勒博士说。

由于NOTCH2NL是大大脑和1q21.1疾病易感性之间的进化权衡，研究人员都很快指出，这里也存在许多健康的变异。

“这是一个恩赐，可能使我们有能力发挥自己的才能。是的，这是一个祸根，因为我们可能会有这些重组事件，可能是很糟糕的。但是，当我们开发出可以在个体中真正对其进行测序的技术时，发现该基因存在多个不同的等位基因。加州大学圣克鲁斯分校和霍华德·休斯医学研究所的研究员，博士的成员索菲·萨拉玛博士说，这种变异可能会产生对使人类成为人类至关重要的微妙和可塑性。奥斯勒的团队。