新技术通过对家族进行测序来保证更准确的基因组

美国国立卫生研究院(NIH)和美国农业部(USDA)的研究人员开发出一种新技术，通过确定来自每个亲本的基因组切片，有助于更准确地重建人类基因组。这项发表在Nature Biotechnology期刊上的新技术还将使研究人员能够识别任何类型基因组中的复杂性 - 从植物到动物 - 并在研究人员数据库中提供比现有数据更精确的参考基因组。

基因组装配从计算机能够读取的更小的DNA片段中计算重建基因组，就像拼凑拼图一样。

“在当前的做事方式中，我们遗漏了一些东西，”该研究的共同资深作者，国家人类基因组研究所基因组信息学部主任Adam Phillippy博士说道。 )，NIH的一部分。“这是因为我们每个细胞中实际上有两个基因组，一个来自我们的母亲，一个来自我们的父亲，这些被称为单倍型。”

人类基因组之间的差异相对较小。这使得难以区分两个亲本单倍型，因此它们通常混合在一起成为单个组装体。另一方面，一些动物基因组具有相反的问题并且包含许多差异。为了避免这种情况，组装动物参考基因组的科学家使用近交动物，因为它们的基因组不太多样化。这些组装基因组的解决方案都不是理想的，因为它们错过了大多数基因组中存在的自然变异。

研究人员的目标是设计和测试重建单倍型的更好方法，并通过这样做，提供更准确的基因组装配。由NHGRI研究人员Sergey Koren博士和Arang Rhie博士开发的“三重分级”方法在两个牛品种的杂交中进行了测试，这两个品种不仅看起来非常不同，而且在遗传上也是不同的。

与阿德莱德大学的研究人员密切合作，选择安格斯和婆罗门牛品种代表两个牛的亚种，这些亚种对应于几千年前的单独驯化事件。这两个亚种通过其历史在其环境中暴露于非常不同的压力，导致在其基因组中反映的品种之间的明显差异。例如，安格斯品种进化为生产非常优质的牛肉产品，而来自印度的婆罗门品种进化为蜱和抗旱性，同时具有特征性的驼峰。

美国农业部农业研究服务中心的联合资深作者兼研究化学家蒂姆史密斯博士说：“按照旧的方式进行基因组装配，你想使用近交动物。” “Trio binning完全改变了这一点，对于这种方法，最好使用你能找到的最不同基因组的杂交。”

Phillippy博士进一步使用父母牛品种的照片“混搭”来解释这个概念，以直观地表示在基因组水平上发生的事情。大多数基因组由父母双方共享。但是在后代的基因组中，两个父母不同的部分，这些区域以前是模糊的。

“因为这些部分是混合的，你现在已经组装了一个既不代表后代也不代表父母的人工基因组，”他说。“这是对遗传上发生的事情的非常不准确的表现。”

Trio binning利用最新一代的测序技术，可以“读取”更长的基因组区域 - 一次多达20,000个碱基 - 与之前技术中的几百个碱基相比。父母的基因组首先使用高精度短读取进行测序，以确定其基因组的哪些部分对于每个亲本是独特的。然后使用更长但更昂贵的读数对后代的基因组进行测序。然后使用较短的标记序列对这些读数进行分类，所述标记序列基于它们遗传自哪一个。

“对于这些牛，大约92%的标记序列由父母双方共享，”Phillippy博士说。“剩下的百分比对于每个父母来说都是独一无二的，所以当你看到其中一个标记时，你知道它来自哪个标记。了解这一点，你可以根据它们来自哪个父母对后代的读数进行排序，然后分别组合两个父母单倍型。”

然而，这种方法不仅有利于研究牛参考基因组的研究人员。Trio binning还有助于实现在临床护理中使用人类独特DNA序列的目标，也称为精准医学。通常，如果临床医生正在治疗患有疑似遗传疾病的患者，临床医生将为其患者订购DNA测序以识别基因组中致病变体可能位于何处。然而，如果仅存在于患者的一个单倍型上，则当前的方法可能完全错过致病变体。

“如果你正在寻找一种疾病变种，并且患者的基因组已经将它们的单倍型模糊在一起，你可能会错过它，”Phillippy博士说。“这种新方法还将帮助我们建立更具包容性的人类基因组变异表示。通过组装更多这些高质量的人类单倍型，我们将更清楚地了解参考数据库中缺少的内容。这将提高准确性遗传测试。“

史密斯博士补充说，三重组合还有进一步研究的额外奖励。“在使用基因组来更好地了解哪些农业特性，如更高的牛奶产量，更好地传承给新一代人方面，牛正在引领潮流。这是一项非常具有变革性的工作。”

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