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试点研究注意到ACMG立场对偶然发现的影响

2018-12-20 10:49:44 • 来源：

由于成本不断降低，基因组学越来越多地被纳入医学领域全基因组和全外显子组测序。与先前仅查看单个基因的基因测试不同，基因组或外显子组测序揭示了全基因组信息。如此大量的测序数据意味着除了感兴趣的基因之外的偶然发现很可能。偶然发现通常被定义为与测序测试的目的无关的阳性发现，但对于患者护理是有价值的。如何处理它们是临床医生和研究人员之间日益激烈的争论。虽然偶然的发现可能有助于临床医生和患者共同预防或治疗未确诊的病症，但它们也可能给患者带来不必要的压力，给医疗保健提供者带来额外的成本和时间负担。

试点研究注意到ACMG立场对偶然发现的影响

2013年3月，美国医学遗传学和基因组学(ACMG)发布了56个基因的推荐清单，实验室和临床医生必须向患者报告，如果发现偶然发现。ACMG列表中的基因都是突变可导致严重但可治疗的健康状况的基因(称为可操作的发现)。2013年4月，ACMG澄清说如果没有报告这些调查结果将被视为“不道德”。

11月的基因组月度进展强调了一项试点研究，该研究试图估计每个人可预期的可行结果的数量。作者还批判性地讨论了附带调查结果可能对医疗保健系统造成的潜在负担，以及对医疗服务提供者可用于识别有害突变的适当清算所的不断增长的需求，以便在临床护理中使用。最后，该研究引发了对基因检测引起的健康差异的担忧。

该论文于10月由美国人类遗传学会发表，首次将ACMG的可操作基因列表从56扩展到114.这些基因通过临床测序和探索性研究确定。(CSER)“NEXT”结果返回委员会(RORC)，由华盛顿大学和国家人类基因组研究所资助。

在国家心脏，肺和血液研究所外显子组测序项目的6,503名参与者中，选择了500名欧洲血统的参与者和500名非洲人后裔参与者进行筛查。在参与者的114个感兴趣的基因中，鉴定了239个独特变体，其被认为是由人类基因突变数据库(HGMD)引起的疾病。然而，没有进一步的定义或指导如何找出这些“致病”变异中有多少是致病突变，这使我们得到了研究人员用于本研究的回答。

该研究提出了严格的标准，将变异分为四类：致病变异; 可能具有不确定意义的致病变异(VUS); VUS; 并且可能是良性的VUS。该研究还包括未列入HGMD的其他突变，并考虑了次要等位基因频率(MAF)。MAF越高，变体越常见，并且如果MAF高于某一阈值水平，则变体将太常见而不是高渗透性致病变体。一旦考虑了这些变异体的频率，239种变体中的72种不再被认为是致病性的。

来自HGMD的所有变体以及HGMD之外的一些变体都由19位专家评审员进行了审核 - 其中一些是质量控制的双重审核 - 整个变异列表由遗传咨询师监督。通过各种审查过程，该研究发现，只有23个(1,000个中)参与者对114个可操作基因中的一个或多个具有致病性或可能致病性突变。更具体地，仅有7.5%被HGMD分类为致病的变体被发现是致病性的或可能是致病性的。虽然这些变种的数量远远低于“引起疾病的变种”的数量，这是一个好消息，但它也强调了我们仍然缺乏正确鉴定用于临床护理的致病突变的数据库这一事实。此外，

其中偶然发现是研究人员如此热门话题的原因之一，取决于研究者是否有义务或责任在进行基因组研究的过程中积极寻找可行的偶然发现(然后通知参与者) 。该研究的一项重要发现涉及审查感兴趣基因证据所需的时间长度; 整个审核过程大约需要92个小时，每个独特变体平均需要23分钟的专家审核时间，这是一个不可忽视的时间。

最后但同样重要的是，该研究强调了基因检测导致的健康差异进一步增加。在非洲人后裔中，只发现了239种独特变种中的94种。在可能致病或致病突变的18名参与者中，只有3名是非洲人后裔。这组作者说，这可以解释为非洲人群变异的遗传学文献不足，研究界越来越关注这一问题。因此，基因检测目前对欧洲人后裔更有帮助，除非在遗传学和基因组学研究中包含更多种族多样化的群体，否则这种差异将加剧。

该研究并未直接推荐任何识别致病突变的方法来解决偶然发现的问题。然而，这些结果为研究人员找到解决这一问题的方法提供了见解，并有望在未来帮助制定决策。

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