NHGRI研究人员确定了遗传性出血性疾病的基因

一项为期8年的基因狩猎成功地为国家人类基因组研究所的研究人员研究了遗传性出血性疾病灰质血小板综合症(GPS)。研究人员发现NBEAL2基因突变导致GPS。

该研究发表于2011年7月17日早期在线期刊“ 自然遗传学”，是该组在一年内的第二份出版物，经过近十年的研究和国际合作，确定了该病的DNA代码。患有这种疾病的患者。“寻找GPS基因是提高我们对某些细胞器如何形成的认识的重要一步，”主要作者Meral Gunay-Aygun医学博士说，他是NHGRI的临床医生，也是巴尔的摩约翰霍普金斯医学儿科的副教授。

血小板具有两种主要的细胞器-α-颗粒和δ-颗粒。α-颗粒储存形成止血的血凝块所需的蛋白质。GPS的特征在于不存在α-颗粒及其内容物，其在患有这种病症的患者中产生出血性疾病。该综合征的名称来源于光学显微镜图像中血小板的灰色外观，因为缺乏使血小板呈现正常紫色的α-颗粒。

GPS是一种进行性疾病，通常在患者出血和血小板计数低时检测到。该疾病还会导致骨髓中的瘢痕组织和脾脏肿大。GPS中的出血倾向通常是轻度至中度，但是由于出血导致死亡，特别是在血小板计数降低甚至更多的疾病的晚期阶段。

该研究的首席研究员Gunay-Aygun博士于2004年推出了NIH协议，并从全球15个家庭招募了26名GPS患者。第一次尝试定位GPS基因涉及遗传连锁分析来自招募NIH的患者的DNA。连锁分析将GPS基因的位置缩小到3号染色体上的大区域，该区域由所有家庭的受影响个体共享。去年，该小组在Blood杂志上发表了一篇论文，报告了绘图结果，并详细描述了该疾病的临床特征和自然病史。

2010年的研究基于来自14个家庭的25名患者的数据，详细描绘了包括GPS基因在内的地图，该基因已被缩小到3号染色体上197个蛋白质编码基因的区域。在当前的出版物中，研究人员通过全外显子组测序对NBEAL2基因进行归零，这种方法可解码含有蛋白质编码基因的1-2%基因组。测序和分析在NIH内部测序中心(NISC)进行，由NHGRI施用。

“在项目进行过程中，我们对可用技术进行了调整，逐渐接近寻找基因。全外显子组测序使我们能够排除大量基因并最终将NBEAL2鉴定为GPS基因。” Gunay-Aygun博士是NHGRI医学遗传学分会的成员，其主要研究重点是以细胞内细胞器结构异常为特征的疾病。在细胞内发挥管家作用的受损细胞器，包括溶酶体，可能会导致白化病，出血，肺损伤和神经系统问题等症状，具体取决于特定疾病。

“即使它是相对罕见的，GPS也是血液学家中众所周知的疾病，因为基本的缺陷是如此明确，”Gunay-Aygun博士谈到1971年首次描述的疾病。“Alpha颗粒，最丰富血小板中的细胞器缺失。我们了解NBEAL2蛋白在血小板中的功能可能有助于我们了解细胞器在其他细胞类型中是如何形成的。“

尽管早期热衷于在实验室中找到负责GPS和长夜测序基因的基因 - 博士。Gunay-Aygun的期望被放弃了。“这个项目好像很多次运气不好，”她说。但是，根据Gunay-Aygun博士的说法，坚持不懈得到了回报。

最初，该团队使用传统的DNA测序方法对该地区30多个选定的候选基因进行了测序，但未发现任何令人信服的突变。试图对NISC区域内的所有基因进行测序，排除了75%的目标区域。随后的全外显子组测序未鉴定突变但显着减少基因数量。

研究人员通过对剩余的难以测序的基因进行最后一轮分析，最终确定了NBEAL2的突变。NBEAL2是一个包含52个外显子的大基因。NHGRI副研究员Marjan Huizing博士说：“它并不是在实验室中手动排序。” 尽管存在困难，但研究人员在该研究的15个GPS家族中发现了突变。“这些是不同的突变，但它们都会损害蛋白质的功能，”Huizing博士说。

研究人员才开始探索NBEAL2蛋白的功能，并注意到其组成与Chediak-Higashi综合征(另一种细胞器病症)中有缺陷的蛋白质相似。“Chediak-Higashi综合征基因在10多年前被鉴定出来，其功能尚未完全了解，”Gunay-Aygun博士说。“确定蛋白质的确切功能有时需要很长时间。”

Gunay-Aygun博士希望对GPS中潜在的细胞生物学缺陷的研究将有助于我们对细胞器如何形成的整体理解，并导致治疗这些疾病的新策略。

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