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RNA上的标签沉默女性的X染色体

2019-01-14 11:25:01 • 来源：

根据Weill Cornell Medicine研究人员的最新研究，在RNA分子上添加化学标签是使每个细胞中的一条X染色体失活的关键开关，确保所有雌性哺乳动物的健康发育。9月7日在“ 自然”杂志上发表的研究结果可以为研究人员提供一种新的科学途径来研究女性的X连锁染色体疾病，如Rett综合征。

RNA上的标签沉默女性的X染色体

雌性哺乳动物中的所有细胞都含有两条X染色体，但只有一条细胞需要正常的细胞功能和发育。为了确保X染色体上基因的正确表达水平，其中一条染色体在雌性哺乳动物的每个细胞中随机灭活。这发生在胚胎发育期间; 一旦X染色体失活，它就会在生物体的整个生命周期内保持不活跃状态。

X染色体失活的过程由称为XIST的RNA触发。XIST是一种长链RNA，附着在X染色体上以启动X失活。威尔康奈尔医学研究人员证明，XIST并不是唯一一个能够在雌性哺乳动物的每个细胞中关闭X染色体的人。相反，一旦在RNA的整个长度上添加称为甲基的化学标签，就激活XIST 。甲基的添加使XIST能够起作用以使X染色体失活。

“XIST在X染色体上的不同点附着自身，沉默位于X染色体上的基因，”资深作者，Weill Cornell Medicine药理学教授Samie Jaffrey博士说。“但是XIST RNA究竟是如何能够沉默基因一直是一个难题。我们的研究发现XIST在连接甲基之前不起作用。这些作为停靠蛋白的停靠位点，引发一系列导致X染色体失活的事件。 “。

Jaffrey及其同事在2012年的一项研究中证明，细胞中的许多RNA含有甲基修饰。“我们发现甲基修饰是细胞中大多数RNA的正常特征，”Jaffrey说。“这包括编码蛋白质的信使RNA，以及非编码RNA，如XIST。

“我们对XIST中异常多的甲基基团感到特别惊讶。这看起来非常可疑，”Jaffrey补充道。“因此，我们想要探索如果我们取消细胞在XIST中进行甲基修饰的能力会发生什么。”

研究人员使用人类和小鼠细胞来研究如果他们关闭细胞用甲基标记XIST的能力会发生什么。他们发现不能使XIST甲基化的细胞不能进行X染色体失活。

研究人员还发现了一种名为DC1的蛋白质，它与XIST上的每个甲基结合，使其能够抑制X染色体。当他们从细胞中去除DC1时，XIST无法关闭X染色体。

“XIST不仅需要甲基化，而且还需要DC1与XIST中的甲基结合，”Jaffrey实验室的博士后研究员和该研究的第一作者Deepak Patil说。“X染色体抑制过程是一个级联.XIST的甲基化是启动过程的开关，招募DC1，然后是使X染色体失活的蛋白质。”

了解X 染色体失活的发生方式可以使研究人员为X染色体上基因突变引起的各种疾病开发治疗方法。在许多情况下，患有这些疾病的女性有一条正常染色体和一条突变的X染色体，但正常的染色体已被抑制。一个例子是Rett综合征，一种女性的神经发育障碍，其中X连锁突变导致神经元产生正常神经发育所需的蛋白质量不足，导致一种自闭症。

“如果我们能够理解正常的X染色体是如何被关闭的，我们就可以开始弄清楚如何将它重新打开并让身体产生那些必需的蛋白质，”Jaffrey说。“我们希望阻断XIST的甲基化以恢复Rett综合征中的基因表达以及携带在X染色体上的女性中的类似遗传疾病。”

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