癌症治疗的新线索可能隐藏在微观分子机器中

佛罗里达州立大学的科学家团队表示，埋藏在人体细胞中令人眼花缭乱的错综复杂的机器深处可能是治疗一系列致命癌症的关键。在一项新的研究中，研究人员发现蛋白酶体生成中一个关键的缺失步骤 - 细胞中的微小结构处理蛋白质废物 - 并且发现对这一步骤进行精心设计的操作可以证明是治疗癌症的有效途径。

他们的研究结果发表在Cell Reports上。

“蛋白酶体有点像细胞的蛋白质回收中心，”该研究的共同作者，FSU医学院生物医学科学助理教授Robert Tomko说。“通常，细胞内的蛋白质是为了实现某种功能而产生的，一旦完成这一功能，就不再需要它们，需要将它们移除。”

蛋白酶体收集那些不需要的，受损的或有缺陷的蛋白质并将它们分解成氨基酸结构单元，随后将其重新用于生产新蛋白质。蛋白酶体由60多种蛋白质亚基组装而成，“然而，它们不仅仅是从这些部位自发形成，”Tomko说。

“他们需要专门的辅助蛋白质的帮助，称为组装分子伴侣，”他说。“这些伴侣充当工厂工人来建立蛋白酶体。一旦蛋白酶体被构建，伴侣必须释放它以使其能够正常运作，然后他们就可以开始研究下一个。”

这是组装过程的这个阶段 - 伴侣发布完全完成的蛋白酶体 - 对Tomko及其团队感兴趣。在他们研究之前，负责触发组装蛋白酶体释放的信号机制是一个谜，限制了科学家对蛋白酶体组装的关键最后阶段的理解。

Tomko的小组发现，这个难题的答案与分子扭曲的奇怪壮举有关。当蛋白酶体几乎完成组装时，它会暂时改变其形状，为蛋白酶体的最终构建块连接在一起，为伴侣蛋白腾出空间。组装完成后，蛋白酶体突然恢复原状，挤出伴侣蛋白，最终完全释放。

“这一发现解释了这个看似不可能的过程是如何发生的，而且重要的是，它表明通过控制它，我们可以调节蛋白酶体组装以帮助治疗某些类型的癌症，”Tomko说。

癌症细胞，就像健康的细胞，依靠蛋白酶收集和有毒蛋白质免除。由于癌细胞产生大量受损蛋白质，它们可以通过过量产生蛋白酶体组装分子伴侣来补偿，这些分子伴侣可以构建更多蛋白酶体以满足癌细胞的需要。这些勤奋的蛋白酶体清理工作人员队伍使癌细胞免于自我毁灭，并使它们更有效地传播。

此外，Tomko和他的团队研究的特定伴侣蛋白，称为gankyrin，是一种癌基因 - 一种遗传物质，在某些肿瘤中以高水平存在，并且已被证明可促进癌症生长。

Tomko说，如果科学家能够设计出一种干扰gankyrin 伴侣蛋白“聚集” 来组装蛋白酶体的方法，他们可能能够减轻gankyrin的致癌作用，同时还能通过自身的毒性来谴责有害的癌细胞死亡蛋白质。

“首先，我们可以捕获gankyrin并阻止它发挥其癌症功能，”他说。“其次，通过捕获gankyrin并防止完成蛋白酶体组装，我们可以使这些癌细胞对已经过量产生的有毒，受损蛋白敏感.Gankyrin对于几种类型的癌症很重要，包括肝脏，结肠和宫颈，所以这种方法可能有助于治疗多种器官类型的癌症。“

Tomko说，下一步是确认诱捕gankyrin对癌细胞有毒，但对健康细胞无毒。如果发现这种情况，他和他的团队可以开始开发用于临床前测试的候选药物。

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