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第二个大麻素受体有阴到第一受体的阳

2019-03-01 10:50:49 • 来源：

如果我们希望利用其药用特性来治疗各种疾病，那么了解大麻对人体的各种影响势在必行。因此，阐明结合内源性大麻素的受体的分子结构是开发选择性药物的关键步骤，所述选择性药物可以区分这两种已知的受体-CB1和CB2-用于这些分子。由于几年前CB1受体的结构得到了解决，由上海科技大学iHuman研究所的科学家领导的国际研究小组刚刚发表了人类2型大麻素受体CB2的晶体结构。

第二个大麻素受体有阴到第一受体的阳

最近在Cell发表的一篇题为“ 人类大麻素受体CB2的晶体结构 ”的文章中发表的新研究结果显示，有助于开发抗炎症，神经退行性疾病和其他疾病的药物。研究作者将新发现的结构与CB1受体的结构进行了比较，认为这两种受体是人类内源性大麻素系统的“阴阳”。

内源性大麻素途径是人体内的信号系统，其调节生物过程，例如代谢，疼痛感，神经元活动，免疫功能等。已经表明，大麻素受体可以被靶向以减轻某些病理状况，包括慢性疼痛。

虽然CB1受体主要存在于神经系统中并且负责精神活性作用，但CB2受体主要存在于免疫系统中。研究表明，CB2是一种有前途的免疫治疗靶点，也可用于治疗炎症和神经性疼痛以及神经退行性疾病。还显示阻断CB2的分子可以减少肿瘤生长。

为了有效地治疗病理状况，药物需要专门针对CB1或CB2。然而，这两种受体非常相似。编码它们的氨基酸序列是44%相同的。因此，开发选择性药物需要非常详细地了解两个目标的结构。与CB1不同，CB2的结构仍然未知。

为了识别单个分子的形状，研究人员从许多这样的分子中制造出晶体。当以这种高度有序的方式排列时，分子可以暴露于X射线，从而揭示其结构。研究小组用CB2受体制成了一种晶体，这种受体与阻断这种受体的分子结合，后者是潜在的候选药物。这样，X射线分析使团队能够看到CB2的结构以及它如何与阻断分子或拮抗剂相连。

作者写道：“我们通过合理设计的拮抗剂AM10257以2.8Å的分辨率报告人CB2的晶体结构。” 与CB1相比，CB2-AM10257结构显示出明显不同的结合姿势。然而，拮抗剂结合的CB2的细胞外部分与激动剂结合的CB1具有高度的构象相似性，这导致发现AM10257的CB2拮抗作用与CB1激动作用的意外相反的功能特征。使用诱变研究和分子对接的进一步结构分析揭示了它们对CB2和CB1的功能和选择性的分子基础。对我们设计的拮抗剂和激动剂对的额外分析为CB2的激活机制提供了重要的见解。“

由于受体本质上是不稳定的蛋白质，因此需要使用基因工程进行修饰。这涉及引入突变，使蛋白质稳定而不改变其结构或功能。研究人员使用名为CompoMug的计算机软件，该软件可预测可能对稳定受体分子有用的突变。然后需要通过实验测试突变。在目前的研究中，CB2受体有五个由CompoMug引起的突变。

有趣的是，研究小组得出结论，激活其中一种受体的物质实际上可以削弱或抑制另一种受体，反之亦然。这开辟了一种可能性，不仅仅是针对仅一种受体的药物，而是以不同方式影响这两种受体的药物。

莫斯科物理与技术研究所助理教授，研究人员Petr Popov博士称，“发现的每种G蛋白偶联受体结构都有合理设计更有效药物的前景。” “现在两种大麻素受体的结构已知，我们可以设计出仅针对一种受体的选择性化合物，以及同时针对这两种受体的具有所需多药理特征的药物。”

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