激活对基因调控的新认识

基因表达的调节 - 打开或关闭基因表达，增加或减少其表达 - 对于在发育过程中定义细胞身份和协调整个细胞寿命期间的细胞活动至关重要。基因调控的常见模型将细胞核想象成一个大空间，其中参与DNA转录的分子似乎随机漂浮，直到它们偶然发现它们可以结合的DNA序列或其他转录机制，换句话说，随意的方法。

然而，这种范式正在被颠覆，因为在过去几年中，研究人员发现，细胞实际上将其过程划分为不连续的无膜结构，而不是依赖于偶然碰撞的无定形空间，以便聚集相关分子，从而更好地协调它们的相互作用。今年早些时候怀特黑德研究所成员理查德杨和其他人的研究报告称，这种区域化是基因调控的一个重要的，以前未被观察到的方面。

Young实验室于11月15日在线发表在Cell杂志上的最新研究进一步深入探讨了这种分区化如何通过揭示激活域的作用来协调转录调控，激活域是以前被神秘笼罩的转录因子的一部分。含有DNA结合结构域的转录因子的一侧与基因附近的DNA区域结合。另一端称为激活域，然后捕获影响基因表达的分子，将转录机制锚定在基因附近。

这项最新研究表明，激活域通过与其他转录蛋白结合在其调节的基因附近形成液滴来完成它们的工作。分子在沙拉酱中拒绝与醋混合的细胞样油的环境中形成独特的液体隔室的过程称为相分离。

这种对基因调控的进化理解对医学和药物发现具有重大意义，因为基因调控中的错误是许多疾病(包括癌症)的关键组成部分。新模型可以帮助阐明疾病如何协调监管机制以及治疗干预措施如何弥补这种失调。转录因子传统上很难以治疗为目标，对其结构和功能的不完全理解可能是其中一部分原因。

“转录调控对每个人的功能都很重要，从细胞分化到发育到细胞维持，”Young Bo实验室的共同第一作者和博士后研究员Ann Boija说。“尽管如此，激活域对转录因子的结构和功能却知之甚少。”

大多数蛋白质沉淀成确定的三维结构，并且只能与其他完全适合特定方向的分子结合，就像锁中的钥匙一样。然而，转录因子蛋白的激活结构域包含所谓的固有无序区域，其表现更像煮熟的意大利面条，随意缠绕成柔性形状。这种疾病允许分子在许多点结合，形成松散连接的动态网络，似乎会促使相分离。

“几十年来我一直在使用锁定和关键结构来教授监管生物学。它们优雅，易于可视化和模型化，但它们并不能说明整个故事，”Young说，他也是生物学教授。在麻省理工学院。“相分离是缺失的一块。”

在多种转录因子的实验中，Boija和共同第一作者Isaac Klein是Dana-Farber癌症研究所杨氏实验室和肿瘤内科研究员的博士后发现转录因子与Mediator相互作用，Mediator是一种有助于激活基因的分子。，相分离成液滴，这个过程与基因激活有关。他们研究的转录因子包括OCT4，它对维持胚胎干细胞的状态很重要; 雌激素受体(ER)，在乳腺癌中发挥作用; 和GCN4，一种在酵母中研究得很好的模型转录因子。

“我们在广泛的背景下发现了基因激活和相分离之间的联系，”Klein说，这表明这种机制是转录调控的共同特征。

该发现对许多疾病具有影响，例如癌症，其中癌症基因可以使用相分离的液滴来帮助提高它们的表达。新的治疗方法可以集中于溶解液滴，药物发现可以包括测试药物或目标分子在液滴内外的表现。这种转录因子如何发挥作用的新模型不仅重写了对转录调控的理解，而且为药物发现和治疗方法开辟了新的途径。

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