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研究人员确定了制造干细胞所必需的蛋白质

2019-04-08 09:20:26 • 来源：

医学院的研究人员发现了一种对诱导多能干细胞或iPS细胞生成至关重要的新蛋白质。

研究人员确定了制造干细胞所必需的蛋白质

之前已经证明蛋白质NKX3-1在前列腺发育和肿瘤抑制中起作用。它可以替代干细胞研究人员Shinya Yamanaka，MD，Ph.D。在2007年首次发现的四种蛋白质中的一种，足以刺激皮肤或血液中的成熟细胞成为iPS细胞 - 这是一种已知的转化。干细胞世界作为重编程。

该发现在细胞重编程的黑盒子中产生了一个窥视孔，并可能导致在实验室中产生iPS细胞的新方法。通过使用独特的实验室模型进行重新编程，可以使该过程的最早步骤紧密同步。“这是一个至关重要的调节因子，不会被任何其他方式发现，”微生物学和免疫学教授Helen Blau博士说。“它在重新编程开始后两小时内出现，然后它就消失了。但这绝对是至关重要的。如果我们消除它，重新编程就不会发生。”

Blau，Donald E.和Delia B. Baxter基金会教授以及Baxter干细胞生物学基础实验室主任，是该研究的高级作者，该研究于7月16日在线发表在Nature Cell Biology上。博士后学者Thach Mai博士是第一作者。

通过仅添加四种蛋白质(称为Yamanaka因子)将成熟细胞类型(如皮肤细胞)重编程为多能干细胞的能力，吸引了科学界，并在2012年获得了Yamanaka的诺贝尔奖。从那时起，全世界无数研究人员利用该技术创造了用于研究或潜在临床应用的iPS细胞。

希望更安全的重编程细胞

确定了四种Yamanaka因子-Oct4，Sox2，cMyc和Klf4-因为它们在小鼠和人类的胚胎干细胞中高度表达。将成熟细胞类型暴露于这些因素使它们在发育过程中退化，并最终表现得像干细胞，甚至开始自己表达Oct4。然而，对这一过程存在担忧，因为cMyc和Oct4是致癌基因，当在正常细胞中过表达时会导致癌症。研究人员认为，了解重编程的发生方式可能使他们能够找到新的方法来生成临床使用更安全的干细胞。

不幸的是，在重新编程的头几个小时内发生的大部分事情仍然是一个谜，部分原因是因为只有大约1/1的细胞用这些因子成功地经历了转变。而且，那些按照自己的不稳定时间表这样做的人。

“很难掌握早期监管机构重新编程的多能性，”布劳说。“这个过程是高度异构和异步的，所以最早的事件很难研究。”

为了克服这一局限，Mai转向了Blau在20世纪80年代成功使用的细胞融合模型，以显示当与小鼠肌纤维结合时，专门的人类细胞，例如肝脏和皮肤中的细胞，可以表达肌肉特异性基因。当时，结果提供了第一个证据，即成年细胞可以在正确的条件下诱导，以承担完全不同的细胞命运。

在这项新研究中，Mai将称为成纤维细胞的人体皮肤细胞融合到小鼠胚胎干细胞中。融合后，发育灵活的干细胞中的因子可以快速有效地重新编程成纤维细胞核沿着可预测的，研究合适的时间线。融合细胞被称为异核体，它们使Mai及其同事能够在重编程的最初24小时内密切跟踪基因表达和DNA修饰的模式。

利用异核体模型，研究人员发现NKX3-1在重编程开始后约两小时内表达，但很快消失。如果蛋白质的表达被阻断，Yamanaka因子不再能够重编程人成纤维细胞，这表明NKX3-1在成体细胞转化为干细胞中起着至关重要的作用。研究人员还发现外部添加的NKX3-1可替代Oct4重编程细胞而不会降低效率。

最后，他们还表明NKX3-1表达是触发细胞表达其自身Oct4蛋白和促进其他促进重编程的遗传变化所必需的。

深入研究

现在，Blau和她的同事们与遗传学和计算机科学助理教授Anshul Kundaje博士合作，计划继续研究使用多管齐下的“基于组学”方法重编程为多能性的最早步骤。

“我们的目标是研究监管逻辑的所有方面，或'语法'，这是细胞重编程为多能性的基础，”布劳说。“重新编程完全改变了细胞的命运。我们希望了解调解这种显着变化的机制和信号传导途径。”

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