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为什么过早的细胞分裂会促进癌症

2019-04-26 11:22:20 • 来源：

人类基因组中突变的积累是癌症的起源，也是治疗抗性的发展。Cyclin E和Myc基因在控制细胞分裂方面具有活性。当它们响应致癌物质而发生突变时，这些基因会诱导细胞在细胞周期中过早地复制它们的DNA。这种异常的细胞分裂导致肿瘤发展。为什么会这样?来自瑞士日内瓦大学(UNIGE)的生物学家表明，基因组早期进入复制阶段会导致DNA上发生分子碰撞并诱发新的突变。这些结果发表在Nature杂志上，可用于开发新的治疗方法。

为什么过早的细胞分裂会促进癌症

当细胞分裂成两个子细胞时，它必须复制其整个基因组并转录其中的一部分以制造新的蛋白质。细胞分裂尤其受特定基因调节，包括原癌基因细胞周期蛋白E和Myc。例如，在将细胞暴露于致癌物后，它们过度表达或突变成致癌基因导致细胞不受控制的增殖并促进癌症的形成。“我们想要了解为什么许多突变在激活的癌基因细胞中积累，”UNIGE科学系分子生物学系教授Thanos Halazonetis解释道。

复制必须在两个基因之间开始

为了在几个小时内复制其整个DNA，即几乎64亿对核苷酸，该细胞同时在每条染色体上的数千个位点组织该过程的制备。必须控制这些站点的位置和间隔，称为“复制起源”，以确保以平稳有效的方式进行复制。

UNIGE的研究人员已经开发出一种方法来识别所有染色体上的复制起源。这包括从刚刚进入复制阶段的细胞中分离和测序新合成的DNA，以便在基因组上绘制复制已开始的位点。该方法专门针对人体细胞开发，具有高度的灵敏度和分辨率。

“最初，细胞用分子标记识别所有潜在的复制起源。我们发现在正常细胞中，异常的复制起点随后被消除。对于那些位于基因内部的情况就是这种情况，而它们应该在基因使每个基因的整体信息得以保留，“UNIGE分子生物学系研究员，该文章的第一作者Morgane Macheret解释说。

当细胞跳过步骤时

另一方面，致癌基因细胞周期蛋白E或Myc的激活诱导细胞过早地开始其DNA的复制，而没有时间消除基因中存在的所有复制起点。“复制和转录机器因此同时对携带复制起源的基因起作用，这会导致冲突。我们的分析显示这些冲突会导致DNA分解，染色体重排，因此也会发生突变，”Thanos Halazonetis说。

这些结果是否解释了不同类型癌症中存在的基因组不稳定性?为了回答这个问题，生物学家研究了一系列超过500,000个染色体重排，这些重排已在多种肿瘤中得到鉴定。“我们观察到这些染色体缺陷在我们描述的冲突区域中特别常见。我们希望发现部分或完全解释这种基因组不稳定性的机制将最终导致新治疗策略的发展，”Morgane总结道。 Macheret。

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