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细胞中的地震：科学家发现核层的修饰如何维持核形状

2019-10-02 18:23:33 • 来源：

每个哺乳动物细胞的遗传物质都在细胞核内得到保护。在健康的生物体中，通常为圆形的核从核被膜和核层获得稳定性。后者是夹在内部核被膜和DNA之间的蛋白质网络，可在很大程度上形成核形式。

在诸如癌症的人类疾病中经常观察到核形状异常。具体而言，称为微核(靠近主核的小核结构)和核泡(主核突出)的核异常会严重影响基因组DNA的完整性。历史上，这些异常已被用作多种癌症(例如乳腺癌)的诊断和预后工具。然而，尚未完全了解其形成背后的确切分子机制。

细胞中的地震：科学家发现核层的修饰如何维持核形状

MOF的缺乏会导致核形状的随机损失

在他们的最新研究中，马克斯·普朗克(Max Planck)总监阿西法·阿赫塔(Asifa Akhtar)的实验室在表观遗传调控酶(MOF)丧失后，发现原代细胞中微核和核小球自发积累。这种特性良好的酶通过修饰组蛋白促进了遗传物质的可及性，组蛋白是DNA包裹在细胞核内的蛋白质。“ MOF在组蛋白上沉积乙酰基。这会打开染色质，DNA的包装，并使基因活性和蛋白质编码成为可能。我们想知道经典表观遗传调控因子MOF与异常核泡之间的联系是什么和微核。” Asifa Akhtar解释说。

为了研究这个问题，她的团队由Ph.D.领导。学生亚当·卡鲁塔斯(Adam Karoutas)对细胞中MOF乙酰化的全部蛋白质进行了公正的鉴定。他们的分析表明，MOF不仅靶向组蛋白，而且靶向核纤层蛋白Lamin A / C。此外，研究小组确定了负责Lamin A / C乙酰化的MOF相关NSL复合物。Lamin A / C是网状结构核薄片的组成部分之一，它充当核的粘弹性壳。该研究表明，Lamin A / C乙酰化作用的丧失会导致核软化，从而容易产生机械压力并最终破裂。在这些条件下，很可能会形成核泡和微核。

细胞核中的基因组分解

该出版物的第一作者亚当·卡鲁塔斯(Adam Karoutas)说：“这些核小球和分离的微核对细胞遗传物质的完整性构成了威胁。当对缺乏MOF的原代细胞的基因组DNA进行测序时，我们找到了战场。”

研究人员发现，核结构崩溃会粉碎细胞染色体的某些部分，而其他部分则完全不受影响。单个染色体的片段在许多点断裂并重新组装不正确。整个零件丢失了，而其他零件则以错误的方向复制或重新合并。科学家和临床医生使用术语“色染色体病”(chromothrripsis)(染色体的色度是染色体，而蓟马的色度是破碎)是描述这种基因组灾难。亚当·卡鲁塔斯说：“这种致命事件与先天性疾病有关，并发生在20-30%的高度侵袭性癌症中。但是，这是我们首次能够在仅缺乏MOF的原代细胞中观察到染色癣。”

细胞的DNA修复机制拼命尝试重新组装片段并修复损伤，导致突变，最终导致细胞分裂和细胞死亡失控。为了了解这种现象背后的潜在分子机制，研究人员研究了核异常的表观遗传学情况。令他们惊讶的是，他们发现与邻近的主核相比，核泡和微核完全不同。

控制损伤的表观遗传机制

“虽然主核呈现分别称为常染色质和异染色质的“松散堆积”和“紧密堆积” DNA区域的平衡，但我们观察到微核和核泡中的DNA主要处于异染色质状态。这种紧密紧密的堆积形式DNA主要被认为可以抑制基因活性。” Adam Karoutas说。

科学家称这种新发现的现象为核异常中的异染色质富集(HENA)。就像HENA装饰一只手一样，组蛋白修饰覆盖了核异常中的DNA。“最令人惊讶的是，HENA似乎对基因转录产生了影响。它关闭了将DNA用作模板来制备RNA的过程。因此，被“困在”核异常中并可能受到破坏的基因只需切换即可我们建议HENA可能在积聚核异常并可能致癌的细胞中起保护作用。” Asifa Akhtar解释说。

预防灾难之路

科学家希望，未来的工作将确定表观遗传机制HENA在与核异常相关的疾病(例如癌症或衰老)中的作用。另一个有希望的研究领域是Lamin A / C乙酰化的药理学改变。“我们测试了组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。这是已经在癌症治疗中使用的表观遗传药物。它们通过增加整体蛋白质乙酰化来发挥作用。在我们对哺乳动物细胞进行的首次试验中，我们观察到与细胞相比，Lamin A / C乙酰化可以挽救核异常。缺乏MOF。” Adam Karoutas说。“尚不了解如何在活生物体中调节依赖MOF的Lamin A / C乙酰化。因此，

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