脂肪细胞激素保护妇女免受肝癌

西班牙的研究人员发现了一种潜在的机制，可以解释为什么肝癌在男性中比在女性中更常见。马德里国家心脏病研究中心(CNIC)Guadalupe Sabio博士的研究发现，脂肪细胞产生的激素脂联素在女性中的表达水平高于男性或肥胖者。也增加了患肝癌的风险。对啮齿动物模型的研究表明，脂联素通过激活肝细胞中的两种抗癌蛋白来保护肝细胞癌(HCC)的生长，但在成年雄性中，脂联素的产生受到睾酮对另一种蛋白质的作用的抑制，这降低了对抗癌症。

该研究结果还指出了治疗HCC的新潜在策略。“一种方法是使用脂联素本身，而另一种选择是二甲双胍，一种用于治疗糖尿病的药物，其靶向与脂联素相同的抗癌蛋白，”Sabio说。研究人员在题为“脂联素导致肝细胞癌发病率的性别差异”的论文中，在“实验医学杂志”上报道了他们的发现。

作者写道，HCC是全球第六大常见癌症类型，也是全球癌症相关死亡的第四大原因。由于肥胖的增加，疾病的发病率正在增加，但治疗方案有限，一旦确诊，生存率很低。“因此迫切需要更好的预防，诊断和治疗工具，特别是考虑到肥胖对全世界HCC发病率的重要贡献。”流行病学研究还表明，HCC在男性中比在女性中更常见，小鼠模型研究表明雄性动物患病的风险高于雌性动物。

由脂肪细胞产生的脂肪因子脂联素被认为在癌症中发挥保护作用，但在女性中发现的比例高于男性，尽管正如作者所评论的那样，“它在HCC中的作用是有争议的，需要进一步研究“尽管如此，萨比奥说，”......随着肥胖的发展和男性青春期后脂联素的循环水平下降，这些正是肝癌发病率较高的人群。这一观察促使我们深入研究这一现象。“

该团队的研究首次证实，健康女性的脂联素水平高于男性。研究人员随后表明，健康雌性实验室小鼠的激素循环水平也是雄性小鼠的两倍，并且似乎特别保护雌性动物免受HCC肿瘤的发展。虽然植入的HCC肿瘤细胞在雄性小鼠中比在雌性动物中生长更强，但在结肠或甲醛衍生的肿瘤细胞的生长中没有性别差异。

研究人员与Elisa Manieri博士和Leticia Herrera-Melle博士合作研究表明，脂联素水平的差异似乎与雄性激素水平有关。阉割的雄性小鼠表现出与雌性小鼠相似的脂联素水平，并且它们也比未阉割的雄性小鼠产生更小的肿瘤。经遗传工程以缺乏脂联素(敲除或KO小鼠)的雄性和雌性动物也发育出类似大小的肿瘤。

Herrera-Melle评论说要了解脂肪控制肝脏肿瘤生长的机制，“我们专注于睾丸激素对脂肪组织的影响。这些研究表明，睾酮可以减少释放到血液循环中的脂联素。“

在一个化学诱导的HCC模型中也观察到脂联素的保护作用，该模型被设计为过表达脂肪因子，“表明脂联素可以减少肿瘤进展，可能是HCC的潜在治疗方法”，该团队指出。

之前在啮齿动物中的研究表明，脂联素可激活肝脏中的p38 MAPK和AMPK通路。已发现p38α通过减少细胞增殖来抑制肝癌细胞发育，因此肝脏中缺乏p38α的小鼠表现出肿瘤发展增加。作者报告，先前的研究也表明AMPK可以抑制癌症，并且有人提出，用于治疗2型糖尿病的AMPK激活剂二甲双胍也可以提高肝癌患者的生存率。“因此，AMPK正在成为一种重要的代谢肿瘤抑制因子，也是癌症预防和治疗的有希望的靶点，”他们评论道。

Sabio等人在雄性和雌性啮齿动物中的最新研究表明，脂联素激活肝细胞中的p38α和AMPK，其作用是阻断细胞增殖和肿瘤生长。他们还证明雄性动物中的睾酮激活了脂肪细胞中的蛋白质JNK1，这抑制了脂联素的产生。“阉割男性的脂肪组织JNK活化显着减少，而睾丸激素注射足以增加其对未阉割小鼠水平的激活，”他们指出。

作者得出结论，他们的研究表明脂联素通过激活p38α和AMPK在保护雌性小鼠免于HCC方面发挥重要作用。“这些结果表明，脂肪组织中JNK的激活抑制了脂联素的分泌，促进了男性的肿瘤生长......这项研究提供了对脂肪组织与肝脏相互作用及其在癌症发展过程中的性别关系的见解，有可能为新的癌症治疗指导策略......我们的研究结果表明，脂联素和二甲双胍可用于治疗HCC。“

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