外排泵的演变可以产生抗击抗生素抗性的重要见解

根据堪萨斯大学计算生物学家领导的一项新研究，不同类型的外排泵蛋白 - 这是革兰氏阴性菌抗生素耐药性的关键焦点 - 可能是独立进化的，而不是像以前认为的那样，都来自共同的祖先。

这一发现对于未来研究推进治疗以介导细菌菌株如大肠杆菌，沙门氏菌，志贺氏菌，脑膜炎球菌等的抗生素耐药性至关重要。

“抗生素抗性完全与进化有关;它是关于蛋白质进化的功能，使细菌能够存活并确保细菌进化成功，”KU分子生物科学和计算生物学助理教授Joanna Slusky说。“通过从大自然中学习，我们可以学习进化步骤，然后问题就变成了，我们能否使用进化步骤设计蛋白质，最终确保我们自己的遗传成功?”

Slusky致力于设计蛋白质，使细菌对常见抗生素重新敏感，并克服抗药性超级细菌。

她是周四发表在“结构”杂志上的研究的主要作者。共同作者包括KU计算生物学研究生Meghan Franklin和Ryan Feehan，他们还曾在KU计算生物学中心担任KU本科研究助理。其他共同作者是以色列Mount Carmel的Haifa大学计算机科学系的Sergey Nepomnyachiy和Rachel Kolodny，以及特拉维夫大学的Nir Ben-Tal。Nepomnyachiy还隶属于特拉维夫大学的生物化学和分子生物学系。

研究人员检查了细菌表面的称为β桶的蛋白质。该研究首先将大多数类型的β桶与外排泵的β桶进行比较。在外排泵中，β桶形成大泵的外冠，将抗生素推出细胞。

在研究这些β桶的序列水平变化时，研究人员发现，参与抗生素抗性的β桶缺乏与其他β桶的序列连锁，并且也存在结构差异。这使他们得出结论，外排泵β桶和其他β桶可能不会从共同的祖先发散。

相反，自然的压力 - 通过趋同进化 - 可能迫使细菌分别开发两种类型的桶蛋白。

“我们说，'这些相关的怎么样?'要说，'哦，我们认为它们没有相关性，并且具有不同结构对于抗生素耐药机制意味着什么?'“Slusky说。

由于极端的细菌序列变异使得蛋白质看起来更加不同，因此记录外膜β桶的同源性对科学家来说是一项挑战。此外，β桶的链所需的高序列相似性的反作用力使蛋白质看起来更相似。

在每种革兰氏阴性细菌中有大约100种外膜蛋白。

Slusky说，显然需要细菌利用外排泵将某些化合物从细胞中移出，但在打败抗药性超级细菌的情况下，它们可以成为难题的关键部分。

“外排泵与我们试图用来修复抗生素耐药性的泵完全相同，”Slusky说。

研究人员记录的进化过程促进了这样的假设，即外排泵中的β桶功能类似于人眼环境中由于光照水平而扩张和收缩的虹膜，她说。

“我们将关注这种类似虹膜的机制，”Slusky说。“如果这是抗生素耐药的机制，那么下一个问题是，我们如何禁用这种机制?”

作为论文的一部分，研究人员还发现，自转运蛋白可能是原始外膜β桶结构的最着名的模型，为生物学家提供了线索如何随着时间的推移将β桶基本上缝合在一起的线索。

“理解进化告诉我们生物学在哪里，这对人们来说很有趣，因为它告诉我们自己的历史和地球的历史，”Slusky说。“但它也告诉我们我们可以走向何方以及可能的机制。它告诉我们生命如何演变以及生物学家可以使用哪些工具来改变和分集我们所掌握的分子。”