突破使得能够筛选数百万种人类抗体用于新药物发现

刚刚在Nature Biotechnology上发表的一篇论文概述了一种筛选一个人用于快速治疗发现的多种抗体的开创性方法。抗体蛋白质是人类免疫系统的重要组成部分，专门针对外来病毒和细菌，在过去的几十年里，它们已成为增长最快的一类药物。

新技术使得更容易发现新的抗体药物分子，同时也更多地了解疫苗和感染的免疫反应。这些进展可以更好地预防和治疗埃博拉病毒，艾滋病毒，流感和爱泼斯坦 - 巴尔病毒等疾病。

“这些技术为人类免疫保护提供了一个新窗口，这是我们以前从未见过的，”堪萨斯大学化学与石油工程和制药化学助理教授兼联合主要作者Brandon DeKosky说。“它们将大大加速抗体药物的开发，并可能导致更有效的疫苗。”

DeKosky说，关键的创新为这项新研究奠定了基础，包括20世纪90年代蛋白质展示系统的发展，从2000年代开始的抗体发现的改进，以及在2010年开发识别天然配对抗体序列的技术。这篇新论文以全新的方式结合了这三个技术领域的进展，实现了大规模的抗体分析和筛选，在此过程中产生了几种新的高效抗体。

DeKosky与德克萨斯大学奥斯汀分校的Bo Wang，Andy Ellington和George Georgiou以及美国国立卫生研究院的Nancy Sullivan和John Mascola共同撰写了一份技术，以快速筛选数百万人类B细胞。确定它们含有的抗病毒抗体。

“抗体分子由B细胞编码，由两种不同的基因组成，称为重链和轻链，”KU研究员说。“来自重链和轻链的VH和VL部分分别是提供特异性病毒靶向的抗体基因的部分。因此，VH和VL部分是重点用于抗体筛选和发现的重要区域。 “。

先前抗体发现的努力通常依赖于单细胞克隆，这导致了数十种实验或批准的药物治疗。然而，单细胞克隆具有几个主要缺点，因为其成本非常高并且仅限于对人抗体库存的一小部分进行取样。

“因为抗体来自两个不同的基因 - 两者都是高度可变的并且包含在单个B细胞中 - 我们需要集体进行单细胞操作以恢复完整的抗体基因，”DeKosky说。“传统的单细胞克隆非常昂贵且耗时。这里描述的方法克服了这些限制，并且可以在学术实验室的单个实验中筛选数百万个产生抗体的细胞。”

先前方法的局限性是导致用于筛选天然抗体文库的新技术的发展的主要推动因素。

“非天然基因配对过去曾被使用，因为它更容易做到，但发现的抗体质量通常不足以产生有效的药物，这些抗体的合成性质使其难以理解人体免疫反应，“德科斯基说。“通过在整个过程中保持天然抗体基因配对，我们发现了天然存在的抗体。一路上，我们发现了非常有效的抗体，并且更多地了解了人体对疫苗接种和自然感染的免疫反应。”

接下来，研究人员将应用这种新的平台技术来寻找可以作为药物治疗基础的其他有希望的抗体。

“我们的主要动机是能够非常详细地了解人体抗体反应，这对于新的治疗药物发现和疫苗设计至关重要，”DeKosky说。“发现新抗体的有希望的来源包括来自HIV病人的捐献血液样本以及对病毒具有强大免疫反应的人，以及接种疫苗的个体，以便我们能够了解这些疫苗是如何起作用的。当发现有效的中和抗体时，它可以导致新的疫苗策略和新的治疗候选药物。“

多项拨款和合同支持了这项工作，包括国立卫生研究院，国家过敏和传染病研究所疫苗研究中心的内部研究计划，莱多斯生物医学研究公司和国防威胁减少机构。

DeKosky说，大量的学生和研究实习生参与了这个项目，包括UT-Austin，NIH和KU。

“这是学术研究与科学培训之间协同作用的一个典型例子，学员通过参与更大的科学项目来学习，”他说。“这个项目已经有好几年了，许多本科生，研究生和博士后现在已经过渡到他们职业生涯的下一个阶段。我们每个人都在过渡到不同的地方时带来了这些新的技能和想法。”

KU研究人员表示，这些技术正在应用于针对学术界，政府和私营部门广泛的疾病目标的药物发现。

“在我的实验室中，我们正在继续开发和改进这些系统，并将它们用于更多地了解免疫反应并发现新的治疗方法，”DeKosky说。“我们非常高兴能将这项技术应用于KU的一系列激动人心的研究问题，敬请期待!”

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