研究人员开发出新工具来优化CHO细胞系以制造生物药物

中国仓鼠卵巢(CHO)细胞是最常用的细胞，用于生产基于蛋白质的生物制剂，用于治疗癌症，自身免疫性疾病等等。CHO细胞是当今市场上最畅销的生物制剂的一半，包括Humira，Avastin和Rituxan，仅举几例。

尽管它们被广泛使用，但研究人员一直在挑战优化CHO细胞生物制剂的生产。例如，CHO细胞的蛋白质产量有时很低 - 这是导致这些药物成本高的一个因素。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校CHO系统生物学中心的研究人员正在开展各种努力，以深入了解CHO细胞并推进细胞工程研究。该中心汇集了来自加州大学圣地亚哥雅各布斯工程学院，加州大学圣地亚哥分校医学院和Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的跨学科研究团队。

提高产品产量

在去年发表的Cell Systems论文中，中心研究人员与世界各地的几个团队合作，开发了CHO细胞代谢的综合基因组规模模型，该模型确定了最大化蛋白质生产的特定途径。该项目由中心联合主任Nathan Lewis领导，他是加州大学圣地亚哥分校儿科系的教授。

研究人员使用该模型预测了CHO细胞在进行工业中常用的两种处理以增强蛋白质生产时实际可以生成多少蛋白质。一种处理涉及降低培养温度，另一种处理涉及向培养基中添加称为丁酸钠的盐。

该模型预测这些处理几乎不会促进蛋白质的产生 - 并且以牺牲细胞生长为代价。“这种权衡效率非常低，”刘易斯说，因为细胞生长的减少只能通过蛋白质产量的小幅增加得到温和补偿。

研究人员使用该模型模拟CHO细胞的其他变化。特别地，他们研究了增强分泌途径流动的遗传变化的功效，分泌途径是制备治疗性蛋白质并在细胞外释放的途径。该模型预测，这些细胞变化可以使蛋白质产量比常用的工业处理增加三倍。

“这一发现表明，分泌途径是细胞机器中的一条重要管道，我们可以通过这种途径来制造更多的蛋白质，”刘易斯说。

在今年早些时候发表在Scientific Reports上的一项研究中，Lewis及其同事展示了一种增加蛋白质产量的不同方法- 并且还提高了细胞生长速度。该方法涉及在CHO细胞中产生治疗性抗体时绘制所有核糖体的活性。在此过程中，研究人员发现，沉默一个基因不仅可以改善细胞生长，还可以使抗体产生增加18%。

质量控制

糖基化是糖链与蛋白质的连接，是中心研究人员正在深入研究的另一种细胞过程。控制糖基化 - 糖和其中有多少糖加入到所需的蛋白质中 - 对于生产高质量的药物产品至关重要，但它极具挑战性。

在Biotechnology Journal发表的一项研究中，研究人员开发了一种算法，可以预测研究人员在制作生物制剂及其通用版本(称为生物仿制药)时如何修饰CHO细胞以获得所需的糖基化模式。刘易斯说，这项工作可以促进大幅降低主要蛋白质药物成本的努力。

正在进行的研究

中心研究人员正在开发和改进其他最先进的资源，以合理设计和优化用于药物开发的CHO细胞系。这些包括CHO细胞系的高质量基因组序列，下一代基因组编辑技术，不断增长的工程化CHO细胞系库，增强的“清洁”CHO细胞系，不含污染物，“安全港”整合地点的地图 - CHO基因组中可以安全插入人类基因以改善蛋白质表达的位点 - 以及分析和解释基因组数据的复杂方法。

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