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第一个CRISPR单核苷酸编辑的转基因小鼠

2019-01-03 10:11:00 • 来源：

囊性纤维化，镰状细胞性贫血，亨廷顿氏病和苯丙酮尿症都是由单个核苷酸(DNA构建块)的突变引起的疾病的例子。人类DNA由大约30亿个四种类型的核苷酸组成：腺嘌呤(A)，胞嘧啶(C)，鸟嘌呤(G)和胸腺嘧啶(T)。在某些情况下，只有一个核苷酸的差异会带来严重后果。科学家希望通过用正确的核苷酸替换不正确的核苷酸来治愈这些疾病。然而，用当前的基因编辑工具CRISPR-Cas9替换单个核苷酸在技术上具有挑战性。基因科学研究所(IBS)基因组工程中心的科学家使用了一种流行的基因编辑技术CRISPR-Cas9来生产具有单核苷酸差异的小鼠。自然生物技术。

第一个CRISPR单核苷酸编辑的转基因小鼠

最新且非常成功的CRISPR-Cas9技术通过切割DNA两条链中的错误核苷酸并切除DNA的一小部分来发挥作用。相反，IBS生物学家使用Cas9蛋白(切口酶Cas9，nCas9)的变体与称为胞苷脱氨酶的蛋白质(也称为基因编辑器)融合，该蛋白质能够将一个核苷酸替换为另一个核苷酸。以这种方式，不发生DNA缺失，而只是一个核苷酸取代。这些类型的脱氨酶已经由Harvard的David Liu小组和2016年神户大学的同事在培养的细胞系中开发和测试.IBS团队通过将其应用于小鼠胚胎进一步推进该技术。

科学家通过改变肌营养不良蛋白基因(Dmd)或酪氨酸酶基因(Tyr)中的单个核苷酸来测试小鼠中的CRISPR-nCas9-胞苷脱氨酶融合。它们在两种情况下均获得成功：Dmd基因中具有单核苷酸突变的胚胎导致小鼠肌肉中不产生肌营养不良蛋白，并且具有Tyr突变的小鼠显示出白化性状。抗肌萎缩蛋白确实与肌肉肌营养不良蛋白疾病相关，而酪氨酸酶控制黑色素的产生。

而且，这些单核苷酸取代仅出现在目标位置。这很重要，因为它意味着只有正确的核苷酸被取代。“我们首次在这里展示了可编程脱氨酶有效诱导动物胚胎中的碱基取代，产生具有疾病表型的突变小鼠。这是一个原理验证实验。下一个目标是纠正动物的遗传缺陷。最后，这项技术可能允许在人类胚胎中进行基因校正，“该研究的主要作者，中心主任KIM Jin-Soo表示。

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