研究人员揭示了HSP90在人类基因环境相互作用中的作用

蛋白质完成人体内部的大部分工作，支持器官，组织和细胞的结构，功能，调节和修复。蛋白质被合成为扩展的氨基酸链，必须折叠成复杂的三维形状才能完成它们的工作。然而，蛋白质折叠是一个非常微妙的过程：细胞内的拥挤状况或细胞周围的环境变化可以驱使蛋白质错误折叠并聚集在一起或聚集引起疾病。

为了支持有效折叠，细胞部署蛋白质折叠伴侣以保护它们免于错误折叠和聚集。热休克蛋白90和70(HSP90和HSP70)是蛋白质折叠伴侣蛋白，它们一起帮助细胞中的大部分蛋白质折叠和起作用。通过这样做，这些主要伴侣蛋白已经被证明可以改变模式生物中植物，酵母，果蝇和鱼等基因突变的生物学效应。然而，尚不清楚伴侣蛋白是否以及如何影响人类基因突变的后果。

怀特黑德研究所的研究人员现已发现HSP90在人体中的作用，不仅作为突变效应的修饰因子，而且作为环境对突变蛋白功能影响的调节剂。而HSP90的这些作用可以改变人类疾病的进程。他们的工作在论文中进行了讨论，HSP90塑造了人类遗传变异的后果，这种变化今天出现在Cell中。

“通过帮助蛋白质折叠和功能，HSP90影响自然选择可以起作用的简单生物体的一系列特征，从而改变进化过程，”该研究的第一作者，怀特黑德的博士后研究员Georgios Karras说。研究所。“我们的研究表明，HSP90在人体中起着类似的作用，并且这样做会影响致病突变在细胞内和临床中的表现。我们发现HSP90对它直接结合的突变蛋白的功能起着保护作用，缓冲他们带来的突变的不利影响。“

虽然HSP90可以缓冲突变的影响，但它的这种能力极易受到环境变化的影响。“HSP90进化到应对扰乱细胞内蛋白质折叠的环境压力因素，”该论文的高级作者，怀特黑德研究所的资深科学家Luke Whitesell说。“然而，由于HSP90的能力有限，它也可以使突变蛋白对环境挑战更加敏感。我们观察到即使轻微的压力，如发烧，也会对表达HSP90缓冲突变体的细胞产生重大影响。这一发现可能有助于解释为什么突变可以在人与人之间产生不同的临床表现。“

然而，HSP90无法缓冲所有突变。有些问题导致他们无法获救，而这些问题往往被另一个监护人HSP70认可。因此，突变效应的严重性反映在HSP90与HSP70与突变蛋白结合的模式中。

“这种模式非常适合HSP90和HSP70在蛋白质折叠过程中的生化作用，”Karras指出。“HSP70结合通常隐藏在正常折叠蛋白核心中的延伸氨基酸，而HSP90与部分折叠的蛋白质结合。导致主要展开和功能丧失的严重突变主要推动HSP70结合比HSP90更强。较温和的突变具有相反的效果。基于这种模式，我们估计HSP90可以影响某些基因中多达25%的错义突变的后果。“

该研究基于从多种疾病相关的1500多种引起疾病的突变中获得的数据，包括癌症易感综合征范可尼贫血症。

从长远来看，这种对细胞内蛋白质折叠的新认识可以帮助临床医生预测谁有发展特定疾病的风险，谁最有可能对特定的治疗方法做出很好的反应。

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